凋亡的分子機制研究從 Sydney Brenner、H. Robert Horvitz 和 John E. Sulston 的秀麗隱桿線蟲（C. elegans）遺傳學獲得突破（2002 年諾貝爾獎）。線蟲發育中恰好有 131 個細胞執行程序性死亡，由 ced-3（caspase）、ced-4（Apaf-1 同源物）和 ced-9（BCL-2 同源物）構成的最小迴路控制——這條遺傳路徑在哺乳類中高度保守。
BCL-2 家族的分子邏輯
BCL-2 家族依結構和功能分三群：（1）抗凋亡成員（BCL-2、BCL-XL、MCL-1）含 BH1-4 四個結構域，透過疏水溝結合並隔離促凋亡成員；（2）促凋亡效應蛋白（BAX、BAK）含 BH1-3，被活化後在粒線體外膜（MOM）上寡聚形成蛋白質孔洞（MOMP），直徑足以通過 cytochrome c 和 Smac/DIABLO；（3）BH3-only 蛋白（BID、BIM、BAD、PUMA、NOXA 等）僅含 BH3 結構域，作為上游壓力感測器——部分為「活化型」直接活化 BAX/BAK（如 BIM、tBID），部分為「致敏型」競爭結合抗凋亡蛋白釋放 BAX/BAK（如 BAD、NOXA）。
MOMP 的形成被認為是凋亡的「不歸點」（point of no return）。Bhola & Bhola & Bhola（2020 年代）的 cryo-EM 和 superresolution 成像揭示 BAX 形成環形和弧形的蛋白質孔洞，孔洞的大小隨寡聚體數量增加而擴大。值得注意的是，少數 MOMP（minority MOMP，約 10-20% 粒線體通透化）可在不致死的情況下引發次致死的 caspase 活性和 DNA 損傷，成為腫瘤演化的突變來源。
凋亡體的組裝動力學
釋出的 cytochrome c 結合 Apaf-1 的 WD40 重複域 → dATP/ATP 依賴的構象變化 → Apaf-1 七聚體化形成車輪狀凋亡體 → CARD-CARD 交互作用招募 pro-caspase-9 → 鄰近誘導自活化（proximity-induced autoactivation）。Smac/DIABLO 和 Omi/HtrA2 從粒線體膜間腔釋出後拮抗 XIAP（X-linked inhibitor of apoptosis），解除 XIAP 對 caspase-3/-7/-9 的直接抑制。
凋亡與免疫的交叉
傳統觀點認為凋亡是「免疫沉默」的，但近年發現凋亡細胞可釋放 DAMPs（calreticulin 外露、ATP 釋放、HMGB1 分泌）啟動免疫原性細胞死亡（ICD），這在化療和放療誘導抗腫瘤免疫中具有重要意義。cGAS-STING 路徑可被 MOMP 後外漏的粒線體 DNA 活化，連結凋亡與先天免疫信號。
治療轉譯
BH3 mimetics 是直接模擬 BH3-only 蛋白功能的小分子：venetoclax（ABT-199）專一抑制 BCL-2，FDA 已批准用於 CLL 和 AML；navitoclax（ABT-263）同時抑制 BCL-2/BCL-XL 但有血小板減少副作用（BCL-XL 對血小板存活至關重要）。MCL-1 抑制劑處於臨床開發階段，MCL-1 的高表達是多種癌症對 venetoclax 抗藥性的機制。PROTAC 技術靶向降解 MCL-1 正在被探索。