Notch 訊號是後生動物最古老的細胞間通訊機制之一，Thomas Hunt Morgan 於 1917 年在果蠅中首次描述 Notch 突變的翅緣缺刻（notch）表型。從 Artavanis-Tsakonas 實驗室克隆 Notch 基因（Wharton et al., 1985, Cell）到近年的單細胞動態成像，Notch 研究持續驅動發育生物學與癌症學的前沿。
機械力驅動的蛋白水解活化模型
Notch 活化的關鍵在於配體引起的「機械力拉扯」。Gordon et al.（2015, Development）提出「catch bond」模型：配體細胞的内吞作用對 Notch 胞外域產生物理拉力，使負調控區（NRR）構型改變，暴露 S2 切割位點。原子力顯微鏡實驗證實 Notch-DLL4 結合需要 pN 級張力。Cis-inhibition（同一細胞上配體抑制自身 Notch）和 trans-activation（鄰細胞配體活化 Notch）的差異可能來自力學方向性的不同。
NICD 釋放後與 CSL 和 MAML1 形成三元複合體的晶體結構已解析（Nam et al., 2006, Cell），NICD 的 RAM 結構域先與 CSL 高親和力結合，隨後 ANK 結構域提供 MAML 結合介面。NICD 半衰期極短——CDK8 磷酸化 NICD PEST 結構域，觸發 FBXW7（E3 泛素連接酶）介導的降解，確保訊號是脈衝式而非持續性的（Fryer et al., 2004, Molecular Cell）。
發育中的 Notch：從側向抑制到邊界形成
果蠅神經母細胞選擇是側向抑制的經典範例：同源細胞群中 Delta 和 Notch 的互相調控產生「雙穩態」開關（Collier et al., 1996, Journal of Theoretical Biology 的數學模型）。在脊椎動物體節形成（somitogenesis）中，Notch 途徑構成「分節時鐘」（segmentation clock）的振盪組件——HES7 的 mRNA 和蛋白質以約 2 小時週期振盪，驅動體節的節律性產生（Bessho et al., 2003, Genes & Development）。
在血管發育中，VEGF 誘導的 tip cell 高表達 DLL4，活化鄰近 stalk cell 的 Notch1，抑制其 VEGFR2 表達和 tip cell 行為——此「tip-stalk」二元選擇（Hellström et al., 2007, Nature）是抗血管新生療法的機制基礎。DLL4 阻斷抗體引起過度血管分枝但灌流不良，在臨床前模型中反而抑制腫瘤生長。
Notch 在癌症中的雙面性
Notch 在不同癌症中可作為致癌基因或腫瘤抑制基因。在 T-ALL 中，>50% 病例帶有 NOTCH1 活化突變（HD 域突變解鎖 S2 切割或 PEST 域截斷延長 NICD 半衰期，Weng et al., 2004, Science）。反之，在皮膚鱗狀細胞癌和膀胱癌中 NOTCH1/2 為失功能突變，扮演腫瘤抑制角色。
γ-secretase 抑制劑（GSI）如 MK-0752 和 nirogacestat 的開發嘗試阻斷所有 Notch 亞型的活化，但嚴重的腸道毒性（杯狀細胞過度分化）限制其應用。Nirogacestat 於 2023 年獲 FDA 核准用於硬纖維瘤（desmoid tumor），代表 Notch 靶向療法的首個適應症（Gounder et al., 2023, NEJM）。選擇性的 Notch 亞型抗體（如抗 Notch2/3 抗體 tarextumab 用於小細胞肺癌）和 DLL3 靶向的 ADC（rovalpituzumab tesirine，後因毒性失敗，但 DLL3 BiTE 仍在開發中）代表更精細的策略。