免疫缺陷疾病提供了「人類基因敲除」的自然實驗，對理解免疫系統各組件的功能至關重要。IUIS（International Union of Immunological Societies）至 2024 年已分類超過 485 種原發性免疫缺陷/先天性免疫異常（Inborn Errors of Immunity, IEI）。
SCID 的分子分型與治療革新
X-linked SCID（X-SCID）由 IL2RG 基因突變引起，此基因編碼 common gamma chain（γc），為 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 和 IL-21 受體的共用訊號鏈。γc 與 JAK3 結合傳遞下游 STAT5 訊號。IL-7 訊號對 T 細胞發育至關重要（驅動 VDJ 重組和存活），IL-15 對 NK 細胞發育必需，故 X-SCID 表型為 T-B+NK-（Noguchi et al., 1993, Cell）。
ADA-SCID 因腺苷脫氨酶（adenosine deaminase）缺陷，使 deoxyadenosine 和 dATP 在淋巴球中累積至毒性濃度，透過 (i) 抑制 SAH hydrolase 造成甲基化障礙，(ii) dATP 活化 Apaf-1 誘導凋亡，導致 T-B-NK- 全面淋巴球缺陷。ADA-SCID 的基因治療經歷了重要里程碑：早期 γ-retroviral vector 的臨床試驗雖然有效，但 4/9 名 X-SCID 患者因載體插入活化 LMO2 致癌基因發展為 T-ALL（Hacein-Bey-Abina et al., 2003, Science）。第二代 SIN-lentiviral vectors 大幅降低插入性致突變風險，2016 年歐洲核准的 Strimvelis（ADA-SCID 基因治療）使用 γ-retroviral vector 仍有插入風險。最新的 CRISPR-based 原位基因修正在臨床前模型中顯示 promising 結果。
慢性肉芽腫病（CGD）的分子病理
CGD 由 NADPH oxidase 複合體（phox）缺陷引起。gp91^phox（X-linked，最常見）、p47^phox、p22^phox 或 p67^phox 突變導致吞噬細胞無法產生 superoxide（O₂⁻）和下游 ROS，無法殺死被吞入的微生物。患者特徵性地對 catalase-positive 微生物（S. aureus、Aspergillus、Serratia、Nocardia、Burkholderia cepacia）易感——因為 catalase-negative 微生物自身產生的 H₂O₂ 可以被吞噬細胞利用，而 catalase-positive 微生物分解自身的 H₂O₂，使 CGD 吞噬細胞完全失去殺菌能力（Holland, 2010, NEJM）。
診斷使用 dihydrorhodamine（DHR）flow cytometry（取代舊的 NBT test），正常嗜中性球氧化 DHR 發出螢光，CGD 嗜中性球則不發光。IFN-γ 可增加殘餘 oxidase 活性作為輔助治療。HCT 是唯一的治癒性治療。
HIV 致病的免疫學機制
HIV-1 的致病機制遠超 CD4+ T 細胞的直接病毒殺傷。慢性免疫活化（chronic immune activation）被認為是 CD4 耗竭的核心驅動力——腸道黏膜 CD4+ T 細胞的早期大量耗竭（急性感染期即損失 >60% 腸道 CD4+ T 細胞）導致腸道屏障破壞、微生物產物（LPS）移位、持續性全身免疫活化和 T 細胞耗竭（Brenchley et al., 2006, Nature Medicine）。
HIV 的免疫逃逸策略極為精緻：(1) Nef 下調 MHC I（但保留 HLA-C 和 HLA-E 以避免 NK 殺傷），(2) Vpu 下調 tetherin（BST-2）促進病毒釋放，(3) Vif 降解 APOBEC3G（宿主限制因子），(4) 建立潛伏庫（latent reservoir）在靜止記憶 CD4+ T 細胞中——這些含有整合原病毒但不表達病毒蛋白的細胞使「功能性治癒」（functional cure）成為 HIV 研究的聖杯。潛伏庫的半衰期估計為 44 個月（Siliciano et al., 2003, Nature Medicine），意味著即使在 HAART 下，完全清除需要超過 70 年。
「Berlin patient」（Timothy Brown，接受 CCR5Δ32 純合子供體的骨髓移植後 HIV 陰轉）和後續的「London patient」「Düsseldorf patient」等案例證明 CCR5 是有吸引力的治療靶點。CRISPR 靶向 CCR5 的臨床試驗正在進行中。廣譜中和抗體（broadly neutralizing antibodies, bNAbs）如 VRC01、3BNC117 靶向 gp120 的 CD4 結合位，在 clinical remission 策略中展示前景。