PTM 將蛋白質的功能狀態空間從 ~20,000 種蛋白質擴展至估計 >1,000,000 種 proteoforms（Smith & Kelleher, 2013, Nat Methods）。PTM 的系統性研究依賴質譜技術（LC-MS/MS），phosphoproteomics、ubiquitinomics 和 glycoproteomics 各有專門的富集和分析策略。
磷酸化動態學
人類 phosphoproteome 包含 >100,000 個磷酸化位點，但多數為低化學計量（<10% occupancy）。Olsen et al.（2006, Cell）以定量磷酸蛋白質體學揭示 EGF 刺激後數千個磷酸化位點在秒至分鐘時間尺度的動態變化。Kinase-substrate prediction 利用 motif（NetPhos/GPS）和 proximity（BioID/APEX2）提高預測準確度。磷酸蛋白質體學結合 CRISPR screening 正在系統性定義 kinase-substrate relationships。
Ubiquitin Code
泛素的七個 lysine（K6/11/27/29/33/48/63）和 N-terminal Met1 可各自形成不同 linkage 的 poly-Ub chains，加上 mono-Ub 和 branched chains，構成 ubiquitin code（Komander & Rape, 2012, Annu Rev Biochem）：
- K48: proteasomal degradation
- K63: DNA damage response, NF-κB signaling, endosomal trafficking
- K11: cell cycle regulation, ERAD
- M1（linear）: NF-κB/innate immunity（LUBAC complex）
Deubiquitinases（DUBs, ~100 種）逆轉泛素化。DUB 抑制劑正在開發中。
組蛋白修飾與 Histone Code
Strahl & Allis（2000）提出 histone code hypothesis：組蛋白 PTM 的特定組合被 reader/writer/eraser 蛋白辨識，調控染色質狀態。代表性標記：H3K4me3（active promoter）、H3K27me3（Polycomb repression）、H3K9me3（heterochromatin）、H3K27ac（active enhancer）。ChIP-seq 和 CUT&RUN/CUT&Tag 是主要的全基因組定位技術。
PTM Crosstalk
不同 PTM 之間的交互作用（crosstalk）增加了調控複雜度。例如：
- H3S10-P 促進鄰近 H3K9 的乙醯化但抑制甲基化
- SUMO 修飾可招募 SUMO-targeted ubiquitin ligase（STUbL），將 SUMOylated 蛋白質導向蛋白酶體降解
- O-GlcNAcylation 與磷酸化競爭相同的 Ser/Thr 位點（yin-yang sites），連接代謝狀態與信號傳遞
臨床轉化
Kinase inhibitors（>70 個 FDA 批准）是最成功的 PTM 靶向藥物類別。PROTAC/molecular glue（lenalidomide 靶向 IKZF1/3）和 E3 ligase modulator 開創了 targeted protein degradation（TPD）時代。
文獻參考：Smith, L.M. & Kelleher, N.L. (2013). Nat Methods, 10, 186-187. / Komander, D. & Rape, M. (2012). Annu Rev Biochem, 81, 203-229. / Olsen, J.V. et al. (2006). Cell, 127, 635-648.