神經退行性疾病的分子病理學與治療突破。
Amyloid Cascade Hypothesis 與 AD 治療
APP（amyloid precursor protein）由 β-secretase（BACE1）和 γ-secretase（presenilin 1/2 為催化次單元）依序切割→Aβ42（較 Aβ40 更具聚集傾向和神經毒性）。家族性 AD 突變（APP、PSEN1、PSEN2）增加 Aβ42/Aβ40 比值→支持 amyloid hypothesis。但多年來 anti-Aβ 治療（如 solanezumab）在臨床試驗中失敗→反思：(1) 治療太晚（Aβ 沉積先於症狀 15-20 年）(2) Aβ 是必要但非充分的（需 tau 才有神經退化）。Lecanemab（anti-Aβ protofibril 抗體）在 Clarity AD trial 中 18 個月降低認知衰退 27%（van Dyck et al., NEJM 2023）→2023 年 FDA 完全核准。Donanemab 也顯示類似效果。ARIA（amyloid-related imaging abnormalities，腦水腫和微出血）是主要安全顧慮。
Tau 病理學與 Braak staging
Tau 過度磷酸化→從微管脫離→自聚集為 paired helical filaments（PHF）→NFTs。Braak staging（I-VI）：tau 病理從 entorhinal cortex（I-II）→hippocampus（III-IV）→neocortex（V-VI）擴散。PET tau tracers（¹⁸F-flortaucipir, ¹⁸F-MK-6240）可在活體追蹤 tau 分布→與認知衰退的相關性比 amyloid PET 更強。Tau 的 prion-like propagation（細胞間傳播：misfolded tau 作為 seed 誘導正常 tau 錯誤摺疊）是 Braak staging 分布模式的分子基礎。
α-Synuclein 與 PD
α-synuclein 聚集的 Braak hypothesis：病理從嗅球和腸道神經叢（stage 1-2）→腦幹（stage 3-4，黑質受累→運動症狀出現）→皮質（stage 5-6→認知衰退）。支持「gut-brain axis」：PD 患者常有便秘前驅症狀（比運動症狀早數年）；vagotomy 可能降低 PD 風險（流行病學證據）。LRRK2 G2099S（最常見的 PD 遺傳突變）和 GBA（glucocerebrosidase）基因變異是 PD 的重要遺傳風險因子。GBA 突變→lysosomal dysfunction→α-synuclein 清除受損→聚集。Ambroxol（GCase chaperone）和 LRRK2 抑制劑正在臨床試驗中。
文獻參考：van Dyck, C.H. et al. (2023). NEJM, 388, 9-21 (Clarity AD). / Braak, H. et al. (2003). Neurobiol Aging, 24, 197-211.