單株抗體（mAbs）自 Köhler & Milstein（1975）的融合瘤技術問世以來，已從實驗室工具演變為全球藥物市場最大的品類之一。截至 2023 年，FDA 已核准超過 100 種 mAb 產品，年銷售額超過 2000 億美元（Lu et al., 2020, J Biomed Sci）。
工程化平台的演進
融合瘤技術的局限在於產生的是鼠源抗體，免疫原性高。抗體工程的里程碑包括：
- 嵌合抗體：Morrison 等人（1984）首次將鼠源 VH/VL 基因拼接到人源恆定區基因上。
- CDR 移植（humanization）：Jones 等人（1986）將鼠源 CDR 移植到人源框架區，保留特異性同時降低免疫原性。
- 噬菌體展示（phage display）：McCafferty 等人（1990）建立了體外抗體篩選平台，完全繞過動物免疫。George Smith 和 Gregory Winter 因此獲 2018 年諾貝爾化學獎。
- 轉基因小鼠：XenoMouse（Jakobovits et al., 1993）和 VelocImmune（Murphy et al., 2014）等平台攜帶人類免疫球蛋白基因座，可直接產生全人抗體。
Fc 工程與效應功能優化
mAb 的 Fc 段決定其與 Fcγ 受體和補體的交互作用。Fc 工程策略包括：
- 糖基化修飾：去除核心岩藻糖（afucosylation）可顯著增強 ADCC（Shields et al., 2002），obinutuzumab 即為 glycoengineered 的抗 CD20 抗體。
- 點突變：S239D/I332E 雙突變增強 FcγRIIIa 結合（Lazar et al., 2006）；LALA 突變（L234A/L235A）則用於消除不需要的效應功能。
- Fc 沉默：用於不需要 ADCC/CDC 的場景（如 checkpoint inhibitors），避免殺傷 T 細胞。
新型抗體形式
- 雙特異性抗體（Bispecific Antibodies）：同時結合兩個不同靶點。Blinatumomab（抗 CD3 × CD19）是首個獲批的 BiTE（bispecific T-cell engager），將 T 細胞重定向至 B 細胞腫瘤（Topp et al., 2015）。
- ADC（Antibody-Drug Conjugates）：抗體經化學連接子（linker）偶聯細胞毒性藥物。T-DXd（trastuzumab deruxtecan）使用可切割連接子和拓撲異構酶 I 抑制劑，展現旁觀者效應（bystander effect），在 HER2-low 乳癌中亦有效（Modi et al., 2022, NEJM）。DAR（drug-to-antibody ratio）和連接子穩定性是 ADC 設計的關鍵參數。
- 奈米抗體（Nanobodies / VHH）：來自駱駝科的重鏈抗體可變區，僅 15 kDa，穿透力強。Caplacizumab（抗 vWF）是首個獲批的奈米抗體藥物。
免疫檢查點抑制劑的革命
James Allison（CTLA-4）和本庶佑（PD-1）因發現免疫檢查點獲 2018 年諾貝爾生理醫學獎。Ipilimumab（抗 CTLA-4, Hodi et al., 2010）和 nivolumab/pembrolizumab（抗 PD-1）徹底改變了腫瘤免疫治療格局。聯合用藥（如 nivolumab + ipilimumab）在黑色素瘤中達到超過 50% 的五年存活率（Larkin et al., 2019），但 immune-related adverse events（irAEs）的管理成為新的臨床挑戰。
生物相似藥與可及性
原研 mAb 的高昂價格限制了全球可及性。Biosimilars 的開發遵循嚴格的「全面性比較」（totality of evidence）框架，需證明與原研藥在品質、安全性和療效上高度相似。FDA 的紫皮書（Purple Book）列出所有已核准的生物製劑和生物相似藥。