分子伴侶的結構機制和協同網路是蛋白質品質控制（proteostasis）的核心。
GroEL-GroES 的結構動態
Cryo-EM 和 X 射線晶體學（Xu et al., 1997, Nature; Horwich & Fenton）揭示了 GroEL 的構象循環。apical domain 的 ~60° 旋轉將疏水的底物結合面翻轉為親水的空腔壁面，同時空腔體積從 ~85,000 ų 擴大到 ~175,000 ų。「Anfinsen cage」假說認為空腔提供了類似無限稀釋的環境，消除分子間聚集。然而「iterative annealing」假說（Thirumalai & Lorimer）認為反覆的結合-釋放循環主動展開動力學陷阱。非天然底物的累積 GroEL 結構（Chen et al., 2013, Cell）支持空腔壁面的親水性促進底物重排。TRiC/CCT 的 Cryo-EM（Cong et al., 2012, PNAS）顯示其內建蓋子的關閉機制與 GroEL-GroES 不同。
Hsp70 的別構機制
ATP 結合態和 ADP 結合態的 Hsp70 結構差異巨大（Kityk et al., 2012, Mol. Cell）。ATP-bound NBD（nucleotide-binding domain）和 SBD（substrate-binding domain）緊密對接，SBD 的蓋子打開（low affinity, high k_on/k_off）。ATP 水解後 NBD-SBD 分離，蓋子關閉（high affinity, low k_off）。J-domain co-chaperone 同時接觸 NBD 和 SBD 刺激 ATP 水解——allosteric coupling 的結構基礎。BiP（ER 的 Hsp70）的 UPR（unfolded protein response）調控和 ERAD（ER-associated degradation）中的角色將 chaperone 連結到蛋白質品質控制的更大網路。
Proteostasis Network
Balch, Morimoto 等人提出的 proteostasis network 概念：細胞內的摺疊（chaperones）、降解（proteasome, autophagy）和轉譯機制形成整合網路，維持蛋白質組的整體健康。老化導致 proteostasis capacity 下降——Hsp70/Hsp90 表達下降、proteasome 活性降低——是神經退化性疾病的風險因素。pharmacological chaperones（如 Tafamidis）和 proteostasis regulators（如 ISRIB, integrated stress response inhibitor）是新興治療策略。
Chaperone-assisted selective autophagy (CASA)
Hsp70-Bag3-CHIP 複合體靶向力學損傷的蛋白質（如肌肉中的 filamin）到 autophagosome 降解，是肌肉和心臟蛋白質品質控制的特殊路徑。CASA 缺陷與 myopathy 相關。
文獻參考：Hartl, F.U. et al. (2011). Nature, 475, 324-332. / Hayer-Hartl, M. et al. (2016). Trends Biochem. Sci., 41, 62-76. / Balchin, D. et al. (2016). Science, 353, aac4354.