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4 · 第2學期系統生物學多體學整合

醣體學

Glycomics

難度 4 · 專業omics

醣體學的系統生物學挑戰在於醣鏈不由基因直接編碼(non-template-driven),而是由 glycosyltransferase/glycosidase 網路的「反應歷史」決定,使其建模本質上是動態反應網路問題。

Glycosylation Pathway Modeling

N-glycan processing 在 ER/Golgi 中是一系列酵素反應的序列產物。Krambeck & Betenbaugh(Biotechnol Bioeng, 2005)建構了哺乳動物 N-glycan biosynthesis 的 ODE 模型:

d[G_i]/dt = Σ k_cat,j · [E_j] · [G_precursor] / (K_m,j + [G_precursor]) − Σ k_cat,k · [E_k] · [G_i] / (K_m,k + [G_i])

其中 G_i 為第 i 種 glycan intermediate,E_j 為 glycosyltransferase j。

模型可預測:改變 GnT-III(bisecting GlcNAc transferase)表達量如何改變 antibody glycan profile。這對生物製藥的 glycoengineering 至關重要——IgG 的 Fc glycan 決定其 effector function(ADCC activity 與 core fucose 反向相關)。

GlyConnect / GlyGen 數據整合

GlyGen(York et al., 2020)整合 glycan structure(GlyTouCan registry)、glycoprotein(UniProt + glycosylation sites)、glycosyltransferase(CAZy database)和 disease association 的跨層資料庫。GlyConnect 提供 glycan-protein-disease 的關聯網路。

Glycoproteomics

Intact glycopeptide analysis(LC-MS/MS with HCD-pd-EThcD fragmentation)同時鑑定 peptide backbone 和 attached glycan structure,實現 site-specific glycosylation profiling。Thaysen-Andersen & Packer(Mol Cell Proteomics, 2014)提出的 workflow 現已應用於 SARS-CoV-2 Spike protein glycan shield 分析(Watanabe et al., Science, 2020)——揭示 glycan shield 如何遮蔽抗體表位,指導疫苗設計。

Glycan 在免疫識別中的系統角色

Siglecs(sialic acid-binding Ig-like lectins)是免疫細胞表面的「糖感測器」,辨識 self-associated molecular patterns (SAMPs)。癌細胞常 upregulate sialylation 以利用 Siglec checkpoint evasion(Daly et al., Nat Rev Immunol, 2023)。Anti-Siglec antibody + glycan engineering 是新興的免疫治療策略。

文獻:Varki (2017) Glycobiology 27:3-49 / Krambeck & Betenbaugh (2005) Biotechnol Bioeng 92:609-616 / Watanabe et al. (2020) Science 369:330-333.

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