隨機建模是系統生物學從 ensemble average（ODE）走向 single-cell behavior 的理論基礎，涉及隨機過程、統計物理與計算方法的深度整合。
CME 的解析處理
CME 精確但維度災難（狀態空間指數增長）使直接求解不可行。幾種近似方法：
Moment Closure：對 CME 取矩（mean, variance, ...）得到矩方程。因非線性反應，高階矩出現在低階方程中（moment hierarchy problem）。常用 closure：normal closure（假設高階中心矩為 0）、log-normal closure。
Linear Noise Approximation (LNA)：Van Kampen 的 system-size expansion。令 n = Ω·φ + Ω^(1/2)·ξ，φ 為 deterministic concentration（ODE 解），ξ 為 fluctuation。代入 CME 並按 Ω^(-1/2) 展開，leading order 回復 ODE，next order 得到 ξ 的 Fokker-Planck equation（Ornstein-Uhlenbeck process）：
dξ/dt = J·ξ + η(t)，⟨η(t)η(t')^T⟩ = D·δ(t-t')
穩態 covariance：J·C + C·J^T + D = 0（Lyapunov equation）。LNA 在 Ω 大（分子數多）時準確。
Finite State Projection (FSP)：Munsky & Khammash（J Chem Phys, 2006）截斷 CME 到有限狀態空間，保證截斷誤差有上界。可精確計算 time-dependent probability distribution。
Noise 的量化指標
- Fano factor F = σ²/μ：Poisson 過程 F=1；F>1 為 super-Poisson（burstiness），F<1 為 sub-Poisson（regulated）。
- Coefficient of Variation CV = σ/μ：簡單 birth-death 過程 CV = 1/√μ，確認分子數越少噪音越大。
- Transcriptional Bursting：mRNA 合成並非連續而是 burst-like（啟動子在 ON/OFF 狀態間切換）。Two-state model：burst size b = k_on→off 到 off 期間的 mRNA 數。P(mRNA) 近似 negative binomial（Raj et al., PLoS Biol, 2006）。
Stochastic Bifurcation
確定性模型的 bifurcation 在隨機版中變為機率轉移。Saddle-node bifurcation 附近，noise-induced switching rate 近似 Kramers' rate：
k_switch ~ ω_barrier / (2π) · exp(−ΔU / D_eff)
ΔU 為 effective potential barrier height，D_eff 為 effective diffusion coefficient。這決定了雙穩態系統中細胞在兩種表型間的平均切換時間。
Spatial Stochastic Models
當分子擴散和局部反應都重要時（如 MinCDE 振盪在大腸桿菌中決定分裂面），需 reaction-diffusion master equation (RDME) 或 particle-based methods（Smoldyn, ReaDDy）。RDME 將空間離散為 voxels，每個 voxel 內跑 CME + voxels 間擴散。
軟體：StochPy、BioSimulator.jl（Julia）、COPASI（GUI）、StochSS（cloud-based）。
文獻：Gillespie (1977) J Phys Chem 81:2340-2361 / Elowitz et al. (2002) Science 297:1183-1186 / Paulsson (2004) Nature 427:415-418.