血液組織

血液學（Hematology）涵蓋造血幹細胞生物學、血液惡性疾病、凝血醫學與輸血免疫學，是現代精準醫療與細胞治療最成熟的領域。

一、胚胎造血

三波造血：

1. Primitive hematopoiesis：E7.5 卵黃囊血島，產生核紅血球（nucleated erythrocyte, HbE/HbF-like）、巨噬細胞
2. Pro-definitive：erythro-myeloid progenitor（EMP），產生成年類似的 RBC 與組織巨噬細胞（microglia、Langerhans、Kupffer）
3. Definitive HSC：E10.5 AGM（aorta-gonad-mesonephros）的 hemogenic endothelium，經 EHT（endothelial-to-hematopoietic transition）產生；依賴 Runx1、GATA2、Notch 信號

二、HSC 生物學

• 鑑定標記：小鼠 Lin⁻Sca-1⁺c-Kit⁺（LSK）CD34⁻CD48⁻CD150⁺；人類 CD34⁺CD38⁻CD90⁺CD45RA⁻
• Niche：骨髓血管周 niche（perivascular MSC, LEPR⁺、CAR cells）、內骨膜 niche；CXCL12-CXCR4、SCF-c-Kit、TPO-MPL 為關鍵信號
• 自我更新 vs 分化：Wnt、Notch、BMP、Hedgehog 精細平衡
• Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP)：老化伴隨 DNMT3A、TET2、ASXL1 突變選殖擴張，心血管疾病獨立風險因子（Jaiswal et al., 2014, NEJM; 2017, NEJM）

三、紅血球生成與血紅素異常

• Erythropoiesis：BFU-E → CFU-E → proerythroblast → basophilic → polychromatophilic → orthochromatic → reticulocyte → 成熟 RBC；脫核依賴 enucleation macrophage（nurse cell）
• EPO-EPOR 信號：JAK2-STAT5 激活，抑制 Bim 與 p53，促進存活；JAK2 V617F 突變 → PV/ET/MF（真性紅血球增多症等 MPN）
• 血紅素基因簇：α（chr 16）、β（chr 11）；HbF 轉換由 BCL11A 抑制（Menzel et al., 2007; Sankaran et al., 2008）
• 地中海貧血：α-thal（α 基因缺失）、β-thal（β 基因突變），解除 BCL11A 可再活化 HbF（exa-cel CRISPR 療法，FDA 2023 Casgevy）
• 鐮狀細胞病：HbS β6 Glu→Val，低氧聚合形成鐮狀

四、免疫細胞分化

• T 細胞發育：胸腺 DN1-4 → DP → SP；TCR β chain 重組 → pre-TCR 檢查點；正選擇（中度 MHC 親和）、負選擇（高親和誘導 apoptosis，AIRE 調控 TRA 表達）
• B 細胞發育：骨髓 pro-B → pre-B → immature B → 脾臟 T1-T2-MZ/FO；V(D)J 重組（RAG1/2, TdT）、AID 介導 SHM 與 CSR
• 單核/巨噬細胞多樣性：YS-EMP 衍生（microglia, Kupffer, Langerhans 穩態）vs. HSC-bone marrow monocyte 衍生（替補）

五、凝血分子機制

• Cell-based model of coagulation（Monroe & Hoffman, 2001）取代傳統瀑布模型：initiation（TF-VIIa 激活 IX/X）→ amplification（platelet 表面，thrombin 少量生成活化 V/VIII/XI）→ propagation（爆發式 thrombin）
• Thrombin：切割 fibrinogen 形成 fibrin、活化 platelet（PAR1）、activated protein C（APC）抗凝反饋
• 抗凝系統：antithrombin（+heparin 抑制 IIa、Xa）、protein C/S（降解 Va、VIIIa）、TFPI
• 纖維蛋白溶解：tPA/uPA 活化 plasminogen → plasmin 降解 fibrin；PAI-1 抑制
• 遺傳性血栓傾向：Factor V Leiden（R506Q, APC resistance）、prothrombin G20210A、protein C/S/antithrombin 缺乏

六、血液惡性疾病

• AML：骨髓芽球 ≥20%（WHO），NPM1、FLT3-ITD、CEBPA、TP53 為重要分子分型；APL 的 PML-RARA（ATRA + ATO 治癒率 >90%）
• CML：t(9;22) BCR-ABL fusion，imatinib 首個標靶（Druker et al., 2001, NEJM）
• 淋巴瘤：Hodgkin（Reed-Sternberg, CD15⁺CD30⁺）、NHL（DLBCL、FL、MCL）
• 多發性骨髓瘤：漿細胞惡性，CRAB 特徵、M protein、bortezomib/lenalidomide/daratumumab

七、細胞治療與再生醫學

• HSCT：1957 Thomas 首例；HLA matching（10/10 alleles）、GvHD、GvL
• CAR-T：CD19 CAR-T（tisagenlecleucel 2017 FDA）治療 ALL/DLBCL；BCMA CAR-T 治療 MM；細胞激素風暴（CRS）、神經毒性（ICANS）
• iPSC-derived HSC：體外完全產生 long-term HSC 仍為挑戰
• 基因編輯：ex vivo CRISPR on CD34⁺ for β-hemoglobinopathy（exa-cel, Casgevy, Frangoul et al., 2021, NEJM）

八、血型與輸血免疫

• ABO：ABO gene 編碼糖基轉移酶，A 加 GalNAc、B 加 Gal 到 H antigen；O 為無酶活性
• Rh：RHD、RHCE 基因；D⁻ 母親懷 D⁺ 胎兒可致 HDFN（anti-D 免疫球蛋白預防）
• HLA 配對：白血球輸血相容性、移植器官配對

九、前沿：液態活檢與單細胞血液學

• ctDNA/cfDNA：腫瘤早期偵測與監測
• scRNA-seq atlas：人類造血圖譜（Popescu et al., 2019; Hay et al., 2018）揭示罕見前驅細胞與連續分化梯度
• Spatial transcriptomics：骨髓 niche 空間解析