淋巴系統在免疫學、腫瘤學、代謝（腸道脂肪吸收）、心血管（cholesterol efflux）、神經科學（glymphatic、meningeal lymphatics）皆有新進展。
一、淋巴管發育
- Prox1⁺ 靜脈內皮：E9.5-10 cardinal vein 一部分內皮表達 Prox1 → 分化為淋巴內皮細胞（LEC），由 Sabin 假說百年後被 Wigle & Oliver 1999 實驗證實
- VEGF-C/VEGFR-3 驅動 sprouting（Karkkainen 2004 Nat Immunol）
- CCBE1：VEGF-C 活化輔因子
- FOXC2：lymphatic valve 形成，突變致 lymphedema-distichiasis
- PIEZO1：機械感受，maintain valve
二、分子標記
- LEC：Prox1、VEGFR-3、LYVE-1、podoplanin（D2-40）、CCL21
- BEC：CD31、VEGFR-2
三、Meningeal Lymphatics
Louveau 等（2015, Nature）與 Aspelund 等（同年，J Exp Med）獨立發現硬膜淋巴管，CSF 與 ISF 可經此引流至頸深淋結。老化伴隨 meningeal lymphatic 功能下降，動物模型改善引流可改善認知、減少 Aβ 累積（Da Mesquita 2018 Nature）。
四、腸道淋巴管與脂肪吸收
- Lacteal：Peyer patch 為中心的腸絨毛淋巴微管，吸收 chylomicron
- Postprandial chylomicron：lacteal → mesenteric LN → cisterna chyli → thoracic duct → 左鎖骨下靜脈
- Apical VEGFR-3：維持 lacteal 開放
- Enteric lymphatic dysfunction：protein-losing enteropathy、intestinal lymphangiectasia
- 代謝手術 RYGB：腸道淋巴流量改變影響膽固醇 efflux
五、淋巴結微環境
- HEV 表達 PNAd（peripheral node addressin），與 L-selectin 結合招募淋巴球
- Fibroblastic reticular cell（FRC） 形成 conduit system，小分子（<70 kDa）可從 subcapsular sinus 直達深部 T 區
- Follicular dendritic cell（FDC）：B cell follicle，保留抗原作為 immune complex，germinal center 反應必需
- Germinal center：SHM（AID）+ affinity maturation + CSR → memory B cell & plasma cell
六、胸腺功能與 AIRE
- AIRE（21q22.3）：mTEC 表達，促進 TRA（tissue-restricted antigen）異位表達以進行負選擇
- APECED（autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy）：AIRE LoF → Addison + hypoparathyroidism + candidiasis
- Thymic involution：青春期後 T 細胞輸出下降，與老化免疫下降（immunosenescence）相關；IL-7、FOXN1、Wnt 再活化為 thymic regeneration 研究方向
七、腫瘤淋巴轉移
- Lymphangiogenesis：腫瘤 VEGF-C/D 誘導
- TDLN（tumor-draining lymph node）：T cell priming 處，免疫檢查點治療關鍵
- Pre-metastatic niche：原發瘤外泌體改造遠端器官（Peinado 2012 Nat Med；Kaplan 2005 Nature）
- Sentinel lymph node biopsy：黑色素瘤、乳癌標準；Morton 1992 首創
- Z0011 trial：乳癌若 SLN 陽性僅 1-2 個、BCT + RT，不做 ALND
八、淋巴水腫治療
- CDT：manual lymphatic drainage + compression + exercise
- 外科：lymphovenous anastomosis（super-microsurgery）、vascularized lymph node transfer
- Pharmacologic：VEGF-C 基因療法動物模型有效；ketoprofen 抗發炎
- Genetic：FLT4（VEGFR-3, Milroy）、FOXC2、CCBE1、PIEZO1
九、淋巴瘤分子分型
- Hodgkin：Reed-Sternberg，B 細胞來源但失去 BCR；PD-L1/L2 9p24 amplification → pembrolizumab、nivolumab
- DLBCL：GCB vs. ABC subtype（Alizadeh 2000 Nature gene expression profiling）；MYD88 L265P、CD79B（ABC）；R-CHOP；polatuzumab vedotin (anti-CD79b ADC)
- Follicular：t(14;18) BCL2；lenalidomide、EZH2 inhibitor (tazemetostat)
- Burkitt：t(8;14) MYC；dose-adjusted EPOCH-R
- Mantle cell：t(11;14) CCND1；BTKi ibrutinib、BCL2i venetoclax
- ALL (T cell)：胸腺來源；asparaginase、CAR-T
- CAR-T：axicabtagene ciloleucel、tisagenlecleucel、lisocabtagene；CD19→BCMA for MM
十、免疫檢查點與淋巴系統
- Anti-PD-1/PD-L1：pembrolizumab、nivolumab；TDLN 為 primary priming site（Dammeijer 2020 Cancer Cell）
- CTLA-4：ipilimumab；主要作用 LN 早期 priming
- LAG-3：relatlimab + nivolumab 黑色素瘤核准（RELATIVITY-047）
- TCR 多樣性、TME 淋巴結構（tertiary lymphoid structure, TLS） 與免疫治療反應相關
十一、脾臟免疫學新
- Marginal zone B cell 對 polysaccharide 快速應答，脾切後 OPSI 風險
- 脾 Red pulp macrophage：含 CD163、表達 HO-1 代謝 heme
- Erythroblastic island、Nurse macrophage
- Myelopoiesis 於脾：緊急造血、cancer cachexia
十二、glymphatic & meningeal 系統整合
- CSF 沿動脈周 space 進入、沿 AQP4⁺ astrocyte endfeet 進入間質 → 清除廢物 → 沿靜脈周 space 出
- 睡眠加強 glymphatic clearance（Xie 2013 Science）
- 整合 meningeal lymphatic 至 CNS waste disposal 完整圖