腎上腺功能的分子類固醇生成學和臨床腎上腺學深度分析。
StAR protein 與急性類固醇合成調控
類固醇合成的 rate-limiting step 不是酵素而是膽固醇運入粒線體內膜的過程。StAR（steroidogenic acute regulatory protein）在 ACTH/cAMP 刺激後快速合成（半衰期 ~5 min），以 molten globule 結構在 outer-inner membrane contact site 轉運膽固醇。StAR 的功能喪失突變 → lipoid congenital adrenal hyperplasia（所有類固醇缺乏 → 最嚴重的 CAH 型）。TSPO（translocator protein, 舊稱 peripheral benzodiazepine receptor）也參與膽固醇運輸但角色仍有爭議。
21-hydroxylase 缺乏（CYP21A2 突變）
CYP21A2 基因與假基因 CYP21A1P 高度同源（98%）→ gene conversion 和 deletion 是主要突變機制。genotype-phenotype 相關性好：完全缺失 → salt-wasting（鹽流失型）；部分活性（1-2%）→ simple virilizing；輕度活性（20-50%）→ non-classical（成人發病多毛/不孕）。新生兒篩檢以 17-OHP 紙片血點為指標。治療：glucocorticoid replacement（hydrocortisone）+ fludrocortisone（salt-wasting 型）。CRF 0230（crinecerfont, CRF1R antagonist）在 Phase 3 試驗中降低 androgen 水平同時減少 glucocorticoid 需求。
Cushing syndrome 的 HPA 軸病理生理
外源性最常見（長期類固醇使用）。內源性 ACTH-dependent：Cushing disease（垂體微腺瘤 ~70%）→ ACTH↑ → cortisol↑ → 但 TSH 和 gonadotropins↓（cortisol 抑制 GnRH pulse 和 TRH 神經元）。內臟肥胖的分子機制：cortisol + insulin → 內臟脂肪組織的 11β-HSD1（cortisone→cortisol 的局部活化酶）高表現 → 局部高 cortisol → adipogenesis↑ + lipolysis↓。11β-HSD1 inhibitor 是 metabolic syndrome 的研究靶點但臨床試驗結果令人失望。
Pheochromocytoma 的遺傳學
~40% 有 germline mutation：SDHx（SDHB/C/D → succinate 堆積 → HIF-α stabilization → pseudohypoxic pathway → 侵犯性高）；VHL（同樣 pseudohypoxic）；RET（MEN2）；NF1；MAX；TMEM127。Metanephrines（plasma free or 24h urine fractionated）是首選篩檢指標——靈敏度 >96%（catecholamines 本身波動大不可靠）。¹²³I-MIBG 或 ⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT 用於定位。手術前必須 α-blockade（phenoxybenzamine 或 doxazosin）→ 然後才能加 β-blocker（否則 unopposed α-stimulation → hypertensive crisis）。
文獻參考：Miller, W.L. & Auchus, R.J. (2011). Endocr. Rev., 32, 81-151. / Lenders, J.W.M. et al. (2014). Lancet, 366, 665-675.