鈣離子信號是時空編碼（spatiotemporal coding）的典範——Ca²⁺ 的振幅、頻率、持續時間和空間分布共同決定細胞的最終反應。
Ca²⁺ 微域（Microdomains）
Ca²⁺ 的細胞內擴散受 buffer 蛋白（parvalbumin, calbindin）限制，形成 spatial gradients。在 neuronal presynaptic terminal，voltage-gated Ca²⁺ channel（CaV2.1/2.2）開放時，channel pore 附近 ~10-20 nm 形成 >100 μM 的 Ca²⁺ nanodomain（Bhalla, Curr Opin Neurobiol 2004）——足以觸發 synaptotagmin-1（Ca²⁺ sensor, Kd ~10-20 μM）→ SNARE-mediated vesicle fusion → neurotransmitter release。離 channel 稍遠（~100-200 nm）的 microdomain 濃度降至 ~1-10 μM，足以活化 CaMKII（Kd ~1 μM）但不足觸發 exocytosis。
Cardiac excitation-contraction coupling 依賴 L-type Ca²⁺ channel（CaV1.2, dyad）→ 局部 Ca²⁺ 升高 → RyR2 activation（CICR）→ 全局 Ca²⁺ transient → troponin C binding → contraction。SERCA2a 回收 Ca²⁺ → relaxation。PLN（phospholamban）未磷酸化時抑制 SERCA2a；β-adrenergic → PKA → PLN phosphorylation → SERCA2a 解抑制 → 加速舒張 + 增加 SR Ca²⁺ loading → 增強下次收縮（lusitropy + inotropy）。
Ca²⁺ 振盪的頻率編碼
肝細胞中 vasopressin 引起的 Ca²⁺ oscillations 頻率與 agonist 濃度成正比（Woods et al., Nature 1986）。CaMKII 的 autophosphorylation（Thr286）使其在 Ca²⁺ 下降間期保持活性，形成分子「記憶」——高頻振盪 → CaMKII 活性累積更多 → 更強的下游效應。此特性使 CaMKII 成為 LTP（long-term potentiation）的核心分子開關（Lisman et al., Nat Rev Neurosci 2002）。
Mitochondrial Ca²⁺ 的雙面性
Mitochondrial Ca²⁺ uniporter（MCU complex：MCU + EMRE + MICU1/2）在高 Ca²⁺ microdomain（>1 μM）時攝取 Ca²⁺。生理功能：(1) 刺激 TCA 循環（pyruvate dehydrogenase、isocitrate dehydrogenase、α-KGDH 均被 Ca²⁺ 活化）→ ATP 生成↑，匹配能量需求；(2) 調節 Ca²⁺ transient 形狀。
病理性 Ca²⁺ overload：mitochondrial Ca²⁺ 過高 → mPTP（mitochondrial permeability transition pore）開放 → cytochrome c 釋放 → apoptosis。缺血-再灌注損傷中，Ca²⁺ overload + ROS → mPTP 開放 → cardiomyocyte death。Cyclosporine A（CsA）抑制 cyclophilin D → 抑制 mPTP → 減小梗塞面積（Piot et al., NEJM 2008, 但後續大型試驗結果不一致）。
Channelopathies 和 Ca²⁺ signaling disorders
- Catecholaminergic polymorphic VT（CPVT）：RyR2 gain-of-function → exercise/stress 時 diastolic Ca²⁺ leak → delayed afterdepolarizations → ventricular arrhythmia → 猝死。Flecainide（opens RyR2 in lower-conductance mode）有效。
- Timothy syndrome：CaV1.2（CACNA1C）G406R → 延長 L-type Ca²⁺ current → long QT + syndactyly + autism spectrum。
- STIM1/Orai1 deficiency → CRAC channelopathy → SCID + muscular hypotonia。
文獻：Berridge, M.J. et al. (2003) Nat Rev Mol Cell Biol 4:517. / Lisman, J. et al. (2002) Nat Rev Neurosci 3:175. / Piot, C. et al. (2008) NEJM 359:473.