代謝整合是生化學的核心綜合概念，涉及多重層級的調控——從秒級的別構調控和共價修飾，到分鐘級的荷爾蒙信號，再到小時至天級的基因表現調控。
能量感測系統
AMPK（AMP-activated protein kinase）：異三聚體（α催化、β支架含肝醣結合域、γ調節含四個CBS motifs結合AMP/ADP/ATP）。AMP 結合γ亞基誘導構象變化，促進 LKB1 對 αThr172 的磷酸化並保護其不被 PP2C 去磷酸化（三重機制：allosteric activation ~2-5 fold、enhanced phosphorylation、inhibition of dephosphorylation，合計可達 >1000 fold 活化）。AMPK 磷酸化下游靶標：ACC（Ser79，抑制脂肪酸合成，降低 malonyl-CoA 解除 CPT1 抑制，促進 β-oxidation）、HMGCR（抑制膽固醇合成）、TSC2（抑制 mTORC1，阻斷合成代謝）、ULK1（促進 autophagy）。Metformin 和 AICAR 是藥理性 AMPK 活化劑；exercise 是生理性活化劑（García-Roves et al., FASEB J 2008）。
mTORC1（mechanistic target of rapamycin complex 1）：整合營養（leucine 經 Sestrin2/CASTOR1/GATOR 路徑感測）、能量（AMPK 抑制性磷酸化 TSC2 和 Raptor）和生長因子（PI3K/Akt 磷酸化 TSC2 抑制其GAP活性）信號。活化時促進蛋白質合成（磷酸化 S6K1 和 4E-BP1）、脂肪合成（SREBP 轉錄活化）和核苷酸合成，同時抑制自噬（ULK1 磷酸化抑制）。mTORC1 的過度活化與肥胖、第二型糖尿病和癌症相關。Rapamycin 延長多種模式生物壽命。
器官間代謝交流（Interorgan Metabolic Crosstalk）
- Cori Cycle：肌肉（糖解→lactate）→ 血液 → 肝臟（糖質新生→glucose）→ 血液 → 肌肉。
- Glucose-Alanine Cycle：肌肉將胺基酸的氮轉給pyruvate形成alanine → 肝臟將alanine轉胺為pyruvate（用於糖質新生）+ NH₃（進入urea cycle）。
- Adipose-Liver Axis：飢餓時adipose tissue脂解釋放FFA → 肝臟β-oxidation和ketogenesis。Adipokines（leptin、adiponectin）調節全身胰島素敏感度。
- Gut-Liver-Brain Axis：Incretins（GLP-1、GIP）由腸道L/K細胞分泌，增強胰島素分泌（incretin effect），這是GLP-1 receptor agonists（semaglutide）治療T2DM和肥胖的機制基礎。
代謝彈性與胰島素阻抗
Randle Cycle（glucose-fatty acid cycle）描述了脂肪酸氧化如何抑制葡萄糖利用：β-oxidation → acetyl-CoA↑ → citrate↑ → 抑制PFK-1 → glucose-6-phosphate↑ → 抑制hexokinase → 葡萄糖攝取↓。然而，現代理解更強調 lipid intermediates（DAG、ceramides）對 insulin signaling 的干擾：DAG 活化 PKCθ（muscle）/PKCε（liver），磷酸化 IRS1 的 serine 殘基（而非正常的 tyrosine 磷酸化），中斷胰島素信號傳遞（Petersen & Shulman, Physiol Rev 2018）。這是「脂毒性胰島素阻抗」的核心機制。