脂肪酸從頭合成（de novo lipogenesis, DNL）將碳水化合物衍生的 acetyl-CoA 轉化為脂肪酸，是能量儲存和膜脂前驅物供應的核心合成路徑。近年 DNL 在腫瘤代謝、NAFLD 和肥胖中的角色使其成為藥物開發的新興靶點。
Acetyl-CoA Carboxylase（ACC）的結構與調控
哺乳類有兩種 ACC isoform：ACC1（α, 265 kDa，細胞質，產 malonyl-CoA 供 FAS）和 ACC2（β, 280 kDa，粒線體外膜，產 malonyl-CoA 局部抑制 CPT-I）。ACC1 是 DNL 的限速酵素，ACC2 是 β-氧化的主要調控者。
ACC 的活性受多層次調控：
- 聚合態：inactive protomer ⇌ active polymer（citrate 促進聚合活化；palmitoyl-CoA 促進解聚抑制）
- 磷酸化：AMPK 磷酸化 Ser79（ACC1）/ Ser212（ACC2）抑制活性。升糖素 → PKA 和缺能 → AMPK 兩條路徑都收斂於 ACC 磷酸化。胰島素透過 PP2A 去磷酸化和 SREBP-1c 轉錄誘導雙重活化 ACC。
- 轉錄調控：SREBP-1c（sterol regulatory element-binding protein 1c）是 DNL 基因群（ACC1, FAS, SCD-1）的主要轉錄因子。胰島素透過 mTORC1 → S6K → SREBP-1c processing 活化其表現。ChREBP（carbohydrate-responsive element-binding protein）整合葡萄糖信號進一步促進 DNL 基因轉錄。
FAS 的結構與反應機制
哺乳類 FAS 是 X 形同源二聚體（Maier et al., 2008, Science；Smith & Tsai, 2007），每個單體含七個催化結構域（KS, MAT, DH, ER, KR, ACP, TE）。Cryo-EM 研究揭示 ACP domain 在催化過程中在各活性位點之間來回擺動（substrate shuttling），行程超過 80 Å。二聚體中，一個 monomer 的 KS 與另一個 monomer 的 ACP 和 MAT 跨亞基合作，形成功能性催化單元。
KS 催化的脫羧縮合是核心反應：acyl-S-KS + malonyl-S-ACP → β-ketoacyl-S-ACP + CO₂ + KS-SH。CO₂ 的釋放提供驅動力（ΔG 有利），這解釋了為什麼合成用 malonyl-CoA 而非 acetyl-CoA——先投入能量羧化，再用脫羧能量推動 C-C 鍵形成。
TE domain 的受質專一性決定了產物鏈長。哺乳類 FAS 的 TE 對 C16-acyl-ACP 選擇性最高，因此主產物是棕櫚酸。
下游修飾
棕櫚酸釋放後可被進一步修飾：
- 延長：ER（endoplasmic reticulum）膜上的 ELOVL（elongation of very-long-chain fatty acids）家族酵素催化，以 malonyl-CoA 為兩碳供體延伸至 C18、C20、C24 等。
- 去飽和：Δ⁹-desaturase（SCD-1, stearoyl-CoA desaturase）在 C9-C10 引入 cis 雙鍵，將硬脂酸（C18:0）轉為油酸（C18:1）。SCD-1 是 MUFA 指數的決定因子，與胰島素敏感性和 NAFLD 相關。哺乳類缺乏 Δ¹² 和 Δ¹⁵ desaturase，因此 linoleic acid（18:2, ω-6）和 α-linolenic acid（18:3, ω-3）為必需脂肪酸。
臨床與藥物靶點
- 肥胖 / NAFLD：肝臟 DNL 在 NAFLD 患者中貢獻高達 26% 的肝臟三酸甘油酯（vs. 正常 < 5%）。ACC 抑制劑（firsocostat/GS-0976）在 Phase 2 試驗中降低肝脂肪含量。
- 腫瘤代謝：多種癌細胞上調 FAS 和 ACC1 以維持膜脂合成。FAS 抑制劑 TVB-2640（denifanstat）在 KRAS-mutant NSCLC 和 HER2⁺ breast cancer 中進入 Phase 2。FASN 抑制導致 ER stress 和癌細胞凋亡。