代謝調控是系統生物學的經典問題——如何在數千個同時進行的反應中維持動態穩態（metabolic homeostasis），並在營養狀態轉換時迅速改變通量分配。
代謝控制分析（Metabolic Control Analysis, MCA）
Kacser & Burns（1973）和 Heinrich & Rapoport（1974）獨立提出的 MCA 框架取代了「rate-limiting step」的簡化概念。核心量化工具：
- Flux Control Coefficient (C^J_i)：酶 i 的活性變化 δEi/Ei 引起穩態通量 J 的相對變化 δJ/J 的比例。定義：C^J_i = (∂J/J)/(∂Ei/Ei)。所有酶的 C^J_i 加總 = 1（summation theorem）。
- Elasticity Coefficient (ε)：酶對個別代謝物濃度變化的局部敏感度。
- Connectivity Theorem：連結 flux control coefficient 和 elasticity，解釋「控制」是如何在整條途徑中分配的。
實務意義：大多數代謝途徑的控制是分散的（多個酶各貢獻 C^J ~ 0.1-0.3），而非集中於單一「限速酶」。糖解在不同組織和不同代謝狀態下，hexokinase、PFK-1 和 pyruvate kinase 的 C^J 值不同（Rapoport et al., Eur J Biochem 1974）。
AMPK — 細胞能量感測器的整合邏輯
AMPK 是 αβγ 異三聚體。γ subunit 的 CBS domains 感應 AMP/ADP/ATP 比例：(1) AMP binding → allosteric activation（~5-fold）；(2) AMP binding → 促進 upstream kinase LKB1 的磷酸化（Thr172 on α）且抑制 phosphatase 的去磷酸化（net ~1000-fold activation）。CaMKKβ 也可磷酸化 Thr172（Ca²⁺ 依賴性，與能量狀態無關的活化途徑）。
AMPK 下游靶標形成完整的代謝重程式化：
- 抑制 ACC1/2 → malonyl-CoA↓ → CPT-1 解除抑制 → β-oxidation↑；同時 fatty acid synthesis↓
- 抑制 HMGCR（HMG-CoA reductase）→ cholesterol synthesis↓
- 磷酸化 CRTC2 → 抑制 CREB-dependent gluconeogenic gene expression
- 活化 ULK1 → autophagy↑（回收胞內成分產能）
- 抑制 mTORC1（via TSC2 磷酸化和 Raptor 磷酸化）→ protein synthesis↓
Metformin、AICAR、小檗鹼（berberine）為 AMPK 活化劑。Metformin 不直接結合 AMPK，而是抑制 Complex I → AMP/ATP↑（見 gluconeogenesis 條目）。
mTORC1 — 合成代謝的主開關
mTORC1（mTOR + Raptor + mLST8）整合生長因子（insulin → PI3K → Akt → TSC1/2 抑制 → Rheb-GTP 活化 mTORC1）、胺基酸（Rag GTPases 招募 mTORC1 至 lysosome 表面，Sabatini lab 系列工作）和能量狀態（AMPK → TSC2/Raptor → mTORC1 抑制）。mTORC1 活化後促進：
- S6K1 → ribosome biogenesis、蛋白質翻譯
- 4E-BP1 磷酸化 → 釋放 eIF4E → cap-dependent translation 啟動
- SREBP1c 活化 → lipogenesis
- 抑制 autophagy（ULK1 磷酸化失活）
Rapamycin（sirolimus）為 mTORC1 抑制劑，臨床用於器官移植免疫抑制和 mTOR-driven cancers（如 TSC 相關腫瘤）。
器官間代謝通訊的分子機制
- Hepatokines：FGF21（空腹時肝臟分泌 → 脂肪組織 browning、胰島素敏感性↑，Kharitonenkov et al., JCI 2005）
- Myokines：IL-6（運動時骨骼肌分泌 → 促進肝臟糖輸出和脂肪組織脂解）
- Adipokines：adiponectin（活化 AMPK → 增加胰島素敏感性）；leptin（下視丘 → 抑制食慾、增加能量消耗）
- Gut hormones：GLP-1（incretin effect → 胰島素分泌↑，semaglutide/liraglutide 為 GLP-1 RA 類藥物）
代謝靈活性（Metabolic Flexibility）
健康個體可在 glucose oxidation 和 fatty acid oxidation 間自由切換（Randle cycle / glucose-fatty acid cycle）。Insulin resistance 狀態下此靈活性喪失——skeletal muscle 在 insulin-stimulated 條件下仍無法有效切換至 glucose oxidation（Kelley & Mandarino, Diabetes 2000）。Metabolic inflexibility 是 T2DM 的早期特徵，也是運動改善代謝健康的重要靶標（運動訓練恢復 metabolic flexibility）。
文獻：Kacser, H. & Burns, J.A. (1973) Symp Soc Exp Biol 27:65. / Hardie, D.G. (2011) Nat Rev Mol Cell Biol 12:21. / Saxton, R.A. & Sabatini, D.M. (2017) Cell 168:960. / Kelley, D.E. & Mandarino, L.J. (2000) Diabetes 49:677.