細胞衰老從 Hayflick & Moorhead（1961）的觀察到當代的 senolytics 臨床試驗，已從體外培養現象發展為衰老生物學（geroscience）和腫瘤抑制的核心機制。衰老狀態的定義已從「不可逆增殖停滯」修正為更細緻的「穩定但在特定條件下可逆」——部分衰老標誌在 p53 或 Rb 路徑被失活時可被解除。
端粒生物學與複製性衰老
端粒由 TTAGGG 重複序列和 shelterin 六蛋白複合體（TRF1、TRF2、RAP1、TIN2、TPP1、POT1）構成 T-loop 結構，遮蔽末端避免 DDR 辨認。端粒縮短導致 TRF2 解離 → ATM 活化 → γH2AX 焦點形成 → p53-p21 路徑啟動 → G1 停滯。端粒酶（hTERT + hTR）可維持端粒長度——體細胞通常不表達 hTERT（除了幹細胞和生殖細胞），而 ~85% 的人類癌症重新活化 hTERT，另 ~15% 使用 ALT（alternative lengthening of telomeres）機制。
衰老的雙重路徑與深度
p53-p21 路徑提供早期、可能可逆的停滯；p16^INK4a-Rb 路徑透過維持 Rb 的低磷酸化狀態提供更深層、更難逆轉的停滯。兩條路徑可獨立運作，但通常協同。SAHF（senescence-associated heterochromatin foci）是含 H3K9me3 和 HP1 的異染色質結構，沉默 E2F 靶基因，強化增殖抑制——但 SAHF 並非所有衰老細胞都有，在人類纖維母細胞中較明顯。
SASP 的分子調控
SASP 的核心調控軸是 NF-κB 和 C/EBPβ 轉錄因子，上游受 cGAS-STING（感測衰老細胞中的胞質 DNA 片段和微核 DNA）、p38 MAPK 和 mTOR 調控。mTOR 透過促進 IL-1α 的翻譯和 MAPKAPK2 的活化放大 SASP。Rapamycin（mTOR 抑制劑）可在不消滅衰老細胞的情況下抑制 SASP，成為 senomorphic 策略的基礎。SASP 的組成隨衰老誘因和細胞類型而異，最近的蛋白質組學研究識別出數百種 SASP 因子。
衰老與癌症的悖論
OIS 作為腫瘤抑制屏障（Serrano et al., 1997）已在黑色素瘤良性痣（BRAF^V600E 突變 + 衰老）、肺腺瘤（Kras 突變 + 衰老）等體內模型中得到驗證。然而長期累積的 SASP 又會透過慢性發炎、基質重塑和免疫逃逸促進腫瘤進展——化療誘導的衰老細胞（therapy-induced senescence, TIS）可成為腫瘤復發和抗藥性的來源。這個悖論被稱為衰老的「拮抗多效性」（antagonistic pleiotropy）：年輕時抗癌，老年時促疾。
Senolytics 與 Senomorphics
Senolytics 靶向衰老細胞的抗凋亡網路（SCAPs：BCL-2/BCL-XL、PI3K/AKT、p21-serpine）。D+Q（dasatinib + quercetin）、fisetin 和 ABT-263（navitoclax，BCL-2/XL 抑制劑）是目前最主要的 senolytics。Baker et al.（2016）在 INK-ATTAC 小鼠中證實清除 p16^high 衰老細胞可延長中位壽命 25% 並改善心腎功能。人體試驗（如 IPF 和糖尿病腎病）初步結果顯示安全性可接受，但療效仍需大型 RCT 驗證。