疫苗學是免疫學、結構生物學和公衛政策的交匯。
Structure-based Vaccine Design
現代疫苗設計從「empirical attenuation」走向「rational molecular design」。RSV 疫苗的突破是典型範例：Graham et al.（McLellan/Graham/Kwong 團隊）以 X-ray crystallography 確定 RSV F protein 的 prefusion（pre-F）構象是 neutralizing Ab 的主要靶點，但 F 蛋白不穩定會自發 rearrange 為 post-fusion 構象。引入 disulfide bond + cavity-filling mutation 穩定 pre-F → prefusion-stabilized F（DS-Cav1）→ 提高 neutralizing Ab 效價 10 倍以上（McLellan et al., 2013, Science 342:592）。此策略直接催生 Arexvy（GSK）和 Abrysvo（Pfizer）——2023 年首次核准的 RSV 疫苗。同樣的 prefusion stabilization 概念被應用到 SARS-CoV-2 Spike（2P mutation）。
佐劑的分子免疫學
佐劑（Adjuvant）增強免疫反應的機制正從「depot effect」的簡單概念走向精準免疫調節：
- Alum：活化 NLRP3 inflammasome → IL-1β → 促進 Th2 和 Ab response。
- AS01（MPL + QS-21 in liposome，用於 Shingrix）：MPL（TLR4 agonist）+ QS-21（saponin，活化 caspase-1 和 NLRP3）→ 強 Th1 + CD8⁺ T cell response。
- AS04（MPL + alum，用於 Cervarix）。
- MF59（squalene oil-in-water emulsion）：enhances antigen uptake by APCs + local chemokine milieu。
- CpG 1018（TLR9 agonist，用於 Heplisav-B）：直接活化 B cells 和 pDCs → 強 Ab response with fewer doses。
mRNA 疫苗的未來擴展
mRNA 平台的 plug-and-play 特性使其成為 pandemic preparedness 的核心工具。進行中的應用：(1) 個人化新抗原癌症疫苗（BioNTech/Moderna Phase II）；(2) Universal flu mRNA vaccine（multivalent HA）；(3) CMV mRNA vaccine（mRNA-1647，Phase III 中）；(4) Combination vaccines（flu + COVID in single jab）。挑戰：冷鏈要求（-20°C for Moderna, -70°C for Pfizer 初始配方，已改善至 2-8°C 數月）、reactogenicity、和 LNP 的 PEG component 過敏風險。
Self-amplifying RNA（saRNA）
saRNA 包含 alphavirus replicase 基因 → 在細胞內自我複製 mRNA → 需要更少 RNA 劑量（~10 倍低於常規 mRNA）→ 更強/持久免疫反應。ARCT-154（Arcturus/CSL）為首個核准的 saRNA COVID-19 疫苗（日本 2023）。
文獻：McLellan JS et al. 2013. Science 342:592-598. / Pulendran B et al. 2021. Nat Immunol 22:243-256.