疫苗學是免疫學最重要的臨床轉譯領域，從 Jenner 的經驗性接種到 COVID-19 mRNA 疫苗的理性設計，疫苗開發經歷了從「分離-滅活-注射」到「反向疫苗學」和「結構導向設計」的典範轉移。
mRNA 疫苗的技術突破
mRNA 疫苗的關鍵創新在於 modified nucleosides（N1-methylpseudouridine, m1Ψ）的使用——Karikó 和 Weissman 發現將 uridine 替換為 m1Ψ 可大幅降低 TLR7/8 介導的先天免疫辨認，減少發炎性 cytokine 產生，同時提高翻譯效率（Karikó et al., 2005, Immunity；2023 年諾貝爾生理醫學獎）。脂質奈米粒（LNP）包裹保護 mRNA 免受 RNase 降解，並透過 endosome 逃脫釋放到胞質。
BNT162b2 的臨床試驗（Polack et al., 2020, NEJM）顯示 95% 防護力。免疫學分析揭示 mRNA 疫苗誘導強大的 GC 反應——在接種後長達 15 週仍在腋下淋巴結檢測到 spike-specific GC B 細胞和 Tfh 細胞（Turner et al., 2021, Nature），長壽漿細胞在骨髓中建立。T 細胞反應方面，spike-specific CD4+ Th1 和 CD8+ 反應在大多數接種者中產生。
佐劑的分子機制
現代佐劑的設計基於先天免疫訊號活化的理解。鋁鹽（alum）的機制長期不明確——近期研究提出 alum 透過 (i) 抗原depot效應，(ii) 活化 NLRP3 inflammasome（有爭議），(iii) 誘導細胞死亡釋放 DAMPs（uric acid、host DNA）增強免疫反應（Marichal et al., 2011, Nature Medicine）。
AS01 佐劑系統（用於 Shingrix 帶狀疱疹疫苗和 Mosquirix 瘧疾疫苗）含有 MPL（TLR4 agonist）和 QS-21（皂苷）在脂質體中。MPL 透過 TRIF-dependent TLR4 訊號活化 DC，QS-21 透過 lysosome 破壞活化 NLRP3 並促進交叉呈現。兩者協同產生比單獨使用更強的 Th1 和 CD8+ T 細胞反應（Didierlaurent et al., 2017, Journal of Immunology review）。
結構導向的疫苗設計
RSV（呼吸道融合病毒）疫苗的開發是結構生物學驅動疫苗設計的典範。RSV F 蛋白在 pre-fusion（pre-F）和 post-fusion（post-F）兩種構型間轉換，中和抗體主要靶向 pre-F 特異性表位（如 antigenic site Ø）。McLellan 和 Graham 透過引入穩定突變（2P mutation: S155C + S290C）和 furin cleavage site 消除，將 F 蛋白鎖定在 pre-F 構型（McLellan et al., 2013, Science）。這直接導致了 2023 年兩支 RSV 疫苗（Arexvy [GSK] 和 Abrysvo [Pfizer]）的 FDA 核准。
反向疫苗學與泛冠狀病毒疫苗
反向疫苗學（reverse vaccinology）由 Rino Rappuoli 開創（Pizza et al., 2000, Science），從基因組序列出發預測表面暴露蛋白作為候選抗原，成功開發了 MenB 疫苗 4CMenB（Bexsero）。
SARS-CoV-2 的 Omicron 變異株逃脫原始疫苗引發了對「廣譜」疫苗策略的思考。Mosaic nanoparticle 展示多種 sarbecovirus RBD（Cohen et al., 2022, Science）在動物模型中誘導對 SARS-CoV-1、SARS-CoV-2 和其他 sarbecovirus 的廣譜中和抗體。靶向保守表位的策略（如 S2 stem helix）和鼻噴黏膜疫苗（誘導呼吸道 TRM 和 sIgA）是當前研究前沿。
治療性疫苗
疫苗不再侷限於預防。個人化新抗原（neoantigen）mRNA 疫苗（如 mRNA-4157/V940 + pembrolizumab 在黑色素瘤的 KEYNOTE-942 試驗）利用腫瘤突變組學（mutanome）鑑定患者特異性新抗原，設計個人化 mRNA 編碼多達 34 種新抗原，在輔助治療中降低復發或死亡風險 44%（Weber et al., 2024, Lancet）。