等位基因頻率

等位基因頻率作為族群遺傳學的核心狀態變數，在 GWAS、族群結構分析、演化推論與保育遺傳學中扮演關鍵角色。

理論架構

Wright-Fisher 模型假設無限族群極限下，等位基因頻率為連續變數，可用 diffusion equation 描述：

∂φ/∂t = -∂(M(p)φ)/∂p + (1/2)∂²(V(p)φ)/∂p²

其中 M(p) 為頻率變化期望（選擇 + 突變 + 遷移），V(p) 為變異（漂變 = pq/2N）。Kimura 用此推導出無中性突變固定機率為 1/2N。

等位基因頻率譜（AFS）

Site Frequency Spectrum 顯示族群中各頻率類別 SNP 的數量分布，是推論族群歷史的主要工具：

• 中性穩定族群：predicted L-shape，多數 SNP 為低頻
• 族群擴張：低頻 SNP 過多
• 瓶頸：中頻 SNP 缺乏
• 平衡選擇：中頻 SNP 累積

Tajima's D = (π - θ_W) / √Var，正值表中頻過多（平衡選擇/瓶頸），負值表低頻過多（擴張/正選擇）。

等位基因年齡推估

中性等位基因平均年齡 ≈ 4N_e × p × ln(1/p)，意味著低頻等位基因通常新近出現。GWAS 已知致病等位基因若極為罕見，常為近期突變。

Identity by Descent vs Identity by State

IBD：兩個等位基因因共同祖先而相同
IBS：兩個等位基因序列相同但可能無共同祖先

現代 ROH（runs of homozygosity）分析量化 IBD，揭示近交、族群結構與祖先軌跡。

Effective Population Size

N_e 不等於 census size，受性別比、繁殖變異、世代重疊、波動影響。人類 N_e ≈ 10,000（穩定數十萬年）但近期 census > 8 billion，反映 Founder/瓶頸效應。

Coalescent Theory

Kingman（1982）反向追溯等位基因合併（coalescence）至共同祖先。Time to MRCA 期望 = 4N_e generations（對單一 locus）。Coalescent 為現代族群推論的數學骨架，與 SFS 透過 fwd-bwd 變換等價。

Adaptive Introgression

從另一族群引入的等位基因若提供適應性優勢可快速上升頻率。經典案例：

• 西藏人 EPAS1 高海拔適應來自 Denisovan introgression
• 歐洲人某些免疫基因來自 Neanderthal

選擇掃描方法

1. iHS, XP-EHH：基於 haplotype 長度檢測近期正選擇
2. F_ST outliers：族群間極端分化 SNP
3. CMS（composite multiple signals）：整合多訊號
4. PBS（population branch statistic）：三族群比較

Polygenic Score 與等位基因頻率

PRS = Σ(β_i × x_i)，但 β 多估算於歐洲族群，跨族群轉移時因 LD 與等位基因頻率差異而效力下降。當前 GWAS 全球代表性偏歧仍是精準醫學的主要障礙。