自體免疫疾病是免疫耐受多層次機制同時或序貫失敗的結果。隨著 GWAS、單細胞定序和免疫組學的發展，我們對自體免疫的理解已從「單一致病機制」轉向「多基因-多環境因素-多免疫細胞類型」的系統性框架。
遺傳學：HLA 與 GWAS 時代
HLA 區域（6p21）在幾乎所有自體免疫疾病的 GWAS 中貢獻最大的遺傳風險。HLA-B27 與僵直性脊椎炎（AS）的關聯是已知最強的 HLA-疾病關聯（OR > 100），但 HLA-B27 的致病機制至今仍有爭議——三個主要假說：(1) arthritogenic peptide hypothesis（B27 呈現特定自身肽觸發 CD8+ T 細胞攻擊），(2) misfolding hypothesis（B27 重鏈傾向在內質網中錯誤摺疊，引發 UPR 和 IL-23 產生，驅動 Th17 反應），(3) 自由重鏈假說（B27 重鏈在細胞表面以 β2m-free homodimer 形式被 KIR3DL2 辨認，活化 Th17 細胞）（Bowness, 2015, Nature Reviews Rheumatology）。
非 HLA 基因在 GWAS 中鑑定出超過 300 個自體免疫風險位點。許多位點在不同自體免疫疾病間共享，如 PTPN22 R620W（gain-of-function 變體，降低 TCR 閾值）與 T1D、RA、SLE 均相關。IL2RA（CD25）多態性影響 Treg 功能，與 T1D 和 MS 相關。這些共享位點暗示不同自體免疫疾病有共同的免疫調控通路缺陷（Cho & Gregersen, 2011, Annual Review of Immunology）。
分子擬態與環境觸發
分子擬態（molecular mimicry）最經典的例子是 Group A Streptococcus 的 M 蛋白與人類心臟肌凝蛋白（cardiac myosin）的交叉反應，導致風濕性心臟病。在 MS 中，EBV 感染是最強的環境風險因子——Bjornevik et al.（2022, Science）在一項 >1000 萬美軍的縱向研究中顯示 EBV 血清轉換使 MS 風險增加 32 倍。機制可能涉及 EBV EBNA1 蛋白與 CNS 蛋白 GlialCAM 的分子擬態（Lanz et al., 2022, Nature）。
SLE：免疫複合體疾病的典範
SLE 的致病核心是 nucleic acid-containing immune complexes。凋亡細胞的清除缺陷（補體 C1q/C4 缺陷、DNase I 不足）導致核酸暴露。這些核酸經 Fc receptor 內化後被 endosomal TLR7（ssRNA）和 TLR9（dsDNA）辨認，活化 pDC 產生大量 type I IFN（IFN-α）。IFN-α 形成 positive feedback loop：促進 DC 成熟→增強自身抗原呈現→活化自身反應性 T/B 細胞→更多自體抗體→更多免疫複合體。Anti-dsDNA 抗體和 anti-Smith 抗體沉積在腎絲球（lupus nephritis）、皮膚和關節，透過補體和 Fc receptor 引起組織損傷（Tsokos, 2011, NEJM）。
T1D：器官特異性自體免疫的模型
第一型糖尿病（T1D）是 CD8+ T 細胞介導的對胰島 β 細胞的破壞。NOD 小鼠模型揭示：胸腺選擇的缺陷（NOD 的 I-Ag7 MHC II 分子選擇偏向自身反應性 T 細胞）+ Treg 功能不足 + 胰島中的 inflammatory DC 共同驅動疾病。人類 T1D 的 GWAS 鑑定出 >60 個風險位點，HLA-DR3/DR4 和 INS VNTR（影響胸腺中 insulin 表達量，進而影響中樞耐受）是主要遺傳因子。Anti-CD3 抗體 teplizumab 於 2022 年獲 FDA 核准用於延緩高風險個體的 T1D 發生——這是首個獲准用於延遲自體免疫疾病發病的免疫調節療法（Herold et al., 2019, NEJM）。
治療策略的演進
從傳統的非特異性免疫抑制（glucocorticoids、methotrexate、cyclophosphamide）到靶向治療的轉變：anti-TNF（infliximab, adalimumab）革新了 RA 和 IBD 治療；B 細胞耗減（rituximab）用於 RA 和 ANCA 血管炎；co-stimulation blocker（abatacept, CTLA-4-Ig）阻斷 T 細胞活化用於 RA；anti-IL-17A（secukinumab）用於 AS 和乾癬；BLyS 抑制劑（belimumab）用於 SLE。最新的 CAR-Treg 和 tolerogenic DC 細胞療法旨在恢復抗原特異性耐受，避免全身免疫抑制的副作用（Bluestone & Anderson, 2020, Science）。