核酸是遺傳資訊的物質載體，DNA 的雙螺旋結構和中心法則的建立是 20 世紀最重要的科學發現之一。現代核酸生物學已從結構解析延伸至表觀遺傳學、非編碼 RNA 調控和基因編輯等前沿領域。
DNA 結構的物理化學
Watson & Crick（1953, Nature, 171: 737-738）的雙螺旋模型基於三個關鍵線索：Franklin & Gosling 的 Photo 51 X 射線繞射圖、Chargaff 的鹼基計量規則（[A]=[T], [G]=[C]），和 Pauling 的螺旋結構分析方法。DNA 結構的穩定性來自：
- 氫鍵：A-T（2 H-bonds, ~7 kJ/mol 每對）和 G-C（3 H-bonds, ~11 kJ/mol 每對）
- 鹼基堆疊力（base stacking）：相鄰鹼基之間的 π-π 交互作用和凡得瓦力。Yakovchuk et al.（2006, Nucleic Acids Research）的熱力學分析顯示堆疊力對雙螺旋穩定性的貢獻可能超過氫鍵
- 疏水效應：鹼基從水溶液環境轉入雙螺旋內部的熵驅動力
DNA 的構型多態性：B-DNA 是生理條件下的主要構型（右旋，10 bp/turn，3.4 nm pitch）；A-DNA 在脫水條件下形成（右旋，11 bp/turn）；Z-DNA 是左旋構型，在 d(CG)n 重複序列和高鹽條件下出現，可能參與基因調控（Rich & Zhang, 2003, Nature Reviews Genetics）。
基因表達的調控層次
原核生物的操縱子模型（Jacob & Monod, 1961, Journal of Molecular Biology；1965 Nobel）確立了基因調控的概念——lac operon 的負調控（LacI 抑制子）和正調控（CAP-cAMP 活化）成為教科書典範。
真核基因表達調控更為複雜，涉及多個層次：
- 染色質重塑：組蛋白修飾（乙醯化、甲基化、磷酸化等）構成「組蛋白密碼」（histone code hypothesis, Strahl & Allis, 2000, Nature）。H3K4me3 標記活化啟動子、H3K27me3 標記被抑制的基因、H3K9me3 與異染色質相關
- DNA 甲基化：CpG 島的甲基化通常與基因沉默相關。DNMT（DNA methyltransferase）家族催化 5mC 的形成，TET 家族催化去甲基化（通過 5hmC/5fC/5caC 中間體）
- 轉錄因子：增強子（enhancer）可位於距啟動子數百 kb 處，透過 DNA 環化與啟動子互動。Mediator 複合體橋接轉錄因子和 RNA Pol II
- mRNA 後轉錄調控：5' cap、3' poly(A) tail、內含子剪接（spliceosome）、mRNA 穩定性和轉運
非編碼 RNA 的功能革命
ENCODE 計畫（2012, Nature）揭示人類基因體中約 80% 被轉錄，但僅 ~1.5% 編碼蛋白質——大量的非編碼 RNA 具有調控功能：
- miRNA：~22 nt 的小 RNA，透過 RISC 複合體結合 mRNA 的 3'UTR 抑制翻譯或促進降解。Lee et al.（1993, Cell）在線蟲中發現第一個 miRNA（lin-4）
- lncRNA：> 200 nt 的長非編碼 RNA。XIST 介導 X 染色體不活化；HOTAIR 參與組蛋白修飾的跨染色體調控（Rinn et al., 2007, Cell）
- circRNA：環形 RNA，可作為 miRNA 海綿（sponge），調節基因表達
CRISPR-Cas9 基因編輯
Jinek et al.（2012, Science）將 Cas9-sgRNA 工程化為可編程核酸酶，催生基因編輯革命。Cas9 的 PAM（NGG）辨認後，sgRNA 與目標 DNA 互補配對引導切割。細胞利用 NHEJ（非同源末端連接，產生 indels）或 HDR（同源導引修復，精確編輯）修復斷裂。技術進展包括 base editors（Komor et al., 2016, Nature，C→T/A→G 不切割雙股）和 prime editing（Anzalone et al., 2019, Nature，「搜尋並替換」式精確編輯）。2020 年諾貝爾化學獎授予 Doudna 和 Charpentier。