自噬作用（Autophagy）的分子機制、訊號調控網絡與疾病轉譯。
自噬體生物生成的分子步驟
(1) 啟動（Initiation）：ULK1 複合體（ULK1-ATG13-FIP200-ATG101）去磷酸化後活化→定位到 ER-mitochondria contact site（omegasome）。mTORC1 在 Ser757 磷酸化 ULK1 抑制其活性；AMPK 在 Ser317/Ser777 磷酸化 ULK1 促進活化。
(2) 核化（Nucleation）：ULK1 磷酸化 Beclin-1→活化 Class III PI3K 複合體（VPS34-Beclin1-VPS15-ATG14L）→在 ER 膜上產生 PI3P→招募 WIPI2 和 DFCP1。
(3) 延伸（Elongation）：兩套 ubiquitin-like 結合系統——ATG12-ATG5-ATG16L1 複合體和 LC3 脂質化（LC3-I 經 ATG4 切割→ATG7(E1)→ATG3(E2)→與 PE 結合生成 LC3-II）。LC3-II 嵌入自噬體膜，是最廣泛使用的自噬標記。
(4) 融合與降解：自噬體經 SNARE 蛋白（STX17-SNAP29-VAMP8）與溶酶體融合→形成自噬溶酶體→酸性水解酶降解內容物→胺基酸和脂肪酸經轉運蛋白回收至細胞質。
選擇性自噬的受體機制
選擇性自噬依賴 cargo receptor（p62/SQSTM1、NBR1、OPTN、NDP52）：這些受體同時結合 ubiquitinated cargo 和 LC3（通過 LIR motif，LC3-interacting region）。p62 累積常見於自噬缺陷的組織——Mallory-Denk bodies（酒精性肝病）和 Lewy bodies（帕金森氏症）。Mitophagy：PINK1 在受損粒線體外膜累積（正常粒線體中 PINK1 被 PARL 切割降解）→磷酸化 ubiquitin 和 Parkin（E3 ligase）→Parkin 泛素化外膜蛋白→p62/OPTN 招募自噬體。PINK1/Parkin 突變→家族性帕金森氏症（AR 遺傳）。
自噬在癌症中的雙重角色
腫瘤抑制面：Beclin-1 單等位基因缺失（monoallelic deletion）見於 40-75% 的乳癌、卵巢癌和前列腺癌；ATG5/ATG7 條件性 knockout 小鼠發展肝腺瘤。機制：自噬清除受損粒線體→降低 ROS→減少基因體不穩定。腫瘤促進面：已建立的腫瘤依賴自噬在缺氧和營養匱乏的微環境中生存；Ras-driven 腫瘤對自噬的依賴特別強（autophagy addiction）。臨床嘗試：hydroxychloroquine（溶酶體抑制劑）合併化療的 Phase I/II 試驗結果不一致（Rebecca et al., Cancer Discovery, 2019）。
自噬與神經退化性疾病
阿茲海默症（AD）：autophagy-lysosomal pathway 在早期即出現障礙——自噬體大量累積但無法有效降解（Presenilin-1 突變影響 lysosomal V-ATPase 組裝→pH 無法酸化）。帕金森氏症（PD）：α-synuclein oligomers 阻斷 CMA 途徑（佔據 LAMP-2A 受體）。亨丁頓舞蹈症（HD）：mutant huntingtin 的 polyQ 擴增干擾 cargo recognition→自噬體雖形成但裝不進正確的貨物。
文獻參考：Mizushima, N. & Levine, B. (2020). Cell, 183, 1-17. / Dikic, I. & Elazar, Z. (2018). Nat Rev Mol Cell Biol, 19, 349-364.