脂質是以疏水性為功能分類依據的異質性分子群,涵蓋脂肪酸、甘油脂、鞘脂、固醇、異戊二烯衍生物和脂質信號分子等類別。Fahy et al.(2005, Journal of Lipid Research)提出的 LIPID MAPS 分類系統將脂質分為八大類別,奠定了脂質體學(lipidomics)的系統性框架。
脂肪酸的合成與氧化
脂肪酸從頭合成(de novo synthesis)在細胞質中進行,由脂肪酸合成酶複合體(Fatty Acid Synthase, FAS)催化。哺乳動物的 FAS I 是一個 ~540 kDa 的多功能酵素二聚體(Maier et al., 2008, Science 解析了其 X 射線結構),以 acetyl-CoA 為起始單元、malonyl-CoA 為延伸單元,每輪循環加上兩個碳,經縮合→還原→脫水→還原四步反應,最終產出 palmitate(C16:0)。Wakil(1989, Biochemistry)的經典綜述闡述了 FAS 的多域組織。
β-氧化在粒線體基質中進行,將脂肪酸逐步切成二碳的 acetyl-CoA。長鏈脂肪酸需要 carnitine shuttle(CPT-I/CPT-II)運入粒線體——CPT-I 被 malonyl-CoA 變構抑制,這是脂肪酸合成和氧化互斥調控的分子開關。每輪 β-氧化產生 1 FADH₂ + 1 NADH + 1 acetyl-CoA。Palmitate 完全氧化產生 106 ATP(或修正後約 96 ATP,考慮質子洩漏和 P/O 比的不確定性)。
膜脂質的不對稱性與動態
細胞膜的脂質雙層具有明顯的非對稱分布:磷脂醯膽鹼(PC)和鞘磷脂(SM)主要在外葉,磷脂醯絲胺酸(PS)和磷脂醯乙醇胺(PE)主要在內葉。PS 外翻是凋亡細胞的「eat-me」信號,被巨噬細胞的 PS 受體辨識(Fadok et al., 1992, Journal of Immunology)。這種不對稱由三類酵素維持:flippases(ATP 依賴,內翻 PS/PE)、floppases(外翻)和 scramblases(能量無關,雙向打亂)。
脂質筏(lipid rafts)假說(Simons & Ikonen, 1997, Nature)提出富含膽固醇和鞘脂的有序微域(liquid-ordered phase, Lo)與周圍的無序脂質(liquid-disordered, Ld)共存,為信號傳遞平台。然而,活細胞中脂質筏的存在和功能仍有爭議——Levental et al.(2020, Nature Reviews Molecular Cell Biology)綜述了現有證據,建議以「脂質介導的蛋白質組織」取代僵化的「筏」概念。
鞘脂代謝與信號
鞘脂以鞘胺醇(sphingosine)為骨架,而非甘油。鞘磷脂酶(sphingomyelinase)水解鞘磷脂產生 ceramide——一個強效的促凋亡信號分子(Hannun & Obeid, 2008, Nature Reviews Molecular Cell Biology)。Ceramide 可被進一步代謝為 sphingosine-1-phosphate(S1P),後者具有促存活和促血管新生的功能——ceramide/S1P 的「鞘脂變阻器」(sphingolipid rheostat)決定了細胞的生死命運。Fingolimod(FTY720),一種 S1P 受體調節劑,是治療多發性硬化症的口服藥物。
類二十烷酸(Eicosanoids)信號系統
花生四烯酸(arachidonic acid, C20:4 n-6)從膜磷脂由磷脂酶 A₂(PLA₂)釋出後,經三條主要代謝途徑:
- COX 途徑:生成前列腺素(PGs)和血栓素(TXA₂)。COX-1 constitutive、COX-2 inducible。Vane(1971, Nature New Biology;1982 諾貝爾獎)闡明阿斯匹靈不可逆乙醯化 COX 的 Ser530。低劑量阿斯匹靈選擇性抑制血小板 COX-1(血小板無核,無法再合成),是抗血栓的經典策略。
- LOX 途徑:5-LOX 生成白三烯(leukotrienes),在氣喘和過敏反應中扮演關鍵角色。Montelukast(CysLT1 受體拮抗劑)是氣喘治療的常用藥物。
- CYP450 途徑:生成 EETs(epoxyeicosatrienoic acids),具血管舒張和抗炎作用。
脂質體學的系統性研究
質譜技術(特別是 LC-MS/MS 和 shotgun lipidomics)使全面定量分析細胞脂質體(lipidome)成為可能。人類血漿含超過 600 種可定量的脂質分子(Quehenberger et al., 2010, Journal of Lipid Research)。Shevchenko & Simons(2010, Nature Reviews Molecular Cell Biology)展望了脂質體學在疾病生物標記和膜生物學中的應用前景。
