致癌機轉的分子深度與精準治療靶點。
RAS-RAF-MEK-ERK 路徑的治療突破
KRAS 長期被認為「不可藥化」（undruggable）：球狀蛋白、無明顯結合口袋。Sotorasib（2021 FDA 核准）和 adagrasib 靶向 KRAS G12C（僅在 GDP-bound 的非活化狀態下結合→共價鎖定在非活化構象）。但 KRAS G12D（胰腺癌最常見突變）無半胱氨酸→需不同策略。MRTX1133（non-covalent G12D inhibitor）在臨床前研究中顯示活性。旁路抗藥機制：SHP2 抑制劑、SOS1 抑制劑、上下游組合策略正在開發中。
p53 的「Gain-of-Function」突變
許多 TP53 突變不僅是 LOF——突變 p53 蛋白質積聚在細胞核中，獲得新的促癌功能：(1) 與 p63/p73 形成異聚體→抑制其抑癌功能。(2) 與 transcription factors（如 NF-Y、ETS2）交互作用→活化新的基因表達程式（促進遷移、侵犯和化療抗藥性）。Li-Fraumeni syndrome（germline TP53 mutation）→終生多種癌症風險（breast, sarcoma, brain, adrenocortical）。TP53 突變的 p53 蛋白質在 IHC 上呈強陽性（因為半衰期延長→蓄積），是快速篩檢的方法。
腫瘤免疫逃逸的分子機制
PD-L1/PD-1 軸：腫瘤細胞表面 PD-L1 結合 T 細胞 PD-1→T 細胞耗竭（exhaustion）→免疫逃逸。Checkpoint inhibitors 解除此抑制→恢復抗腫瘤免疫。TMB（tumor mutational burden）↑→neoantigen 數量↑→免疫原性↑→checkpoint inhibitor 反應率↑（Rizvi et al., Science 2015）。MSI-H 腫瘤因 MMR 缺陷→大量 frameshift mutations→高 neoantigen load→對 pembrolizumab 反應率 ~40%（Le et al., NEJM 2015→FDA 核准第一個 tumor-agnostic indication）。
Epigenetic Reprogramming in Cancer
全基因體低甲基化→genomic instability + transposable element 活化。啟動子 CpG island 過甲基化→tumor suppressor 沉默（如 MLH1 methylation→sporadic MSI-H CRC；CDKN2A/p16 methylation→多種癌症）。EZH2（H3K27me3 writer）在 DLBCL 和 follicular lymphoma 中 GOF 突變→tazemetostat（EZH2 inhibitor, FDA 核准）。IDH1/2 突變（glioma, AML）→產生 2-HG（oncometabolite）→抑制 TET2 和 JmjC demethylases→表觀遺傳重編程→分化阻滯。Ivosidenib（IDH1）和 enasidenib（IDH2）為 FDA 核准的精準治療。
文獻參考：Hanahan, D. (2022). Cancer Discov, 12, 31-46 (updated hallmarks). / Le, D.T. et al. (2015). NEJM, 372, 2509-2520.