良惡性鑑別的分子生物學基礎與臨床灰色地帶。
侵犯的分子機制
轉移級聯（metastatic cascade）：(1) 原發腫瘤鬆脫→E-cadherin 下調（EMT, epithelial-mesenchymal transition）→細胞間黏附↓。(2) 降解基底膜→MMP-2/9（type IV collagenase）切割 collagen IV。(3) 遷移→趨化因子（如 CXCL12/SDF-1→CXCR4 軸，解釋特定器官親和性：乳癌→骨轉移，CXCR4 高表達的腫瘤細胞歸巢至 CXCL12 高表達的骨髓）。(4) 血行存活→腫瘤細胞形成血小板包被→逃避 NK cell 攻擊。(5) 遠處定殖→pre-metastatic niche（原發腫瘤分泌 exosomes 含 integrins→organ-specific preparation, Hoshino et al., Nature 2015）。
EMT 與腫瘤可塑性
EMT 由 Snail、Slug、Twist、ZEB1/2 等轉錄因子驅動→E-cadherin→N-cadherin switch→遷移和侵犯能力↑。但轉移後需 MET（mesenchymal-to-epithelial transition）才能在遠處器官定殖生長。腫瘤的 EMT 通常是 partial/hybrid（不完全的 EMT）→同時保有上皮和間質特性→最具轉移能力（Pastushenko et al., Nature 2018）。
臨床灰色地帶：borderline tumors
某些腫瘤不完全符合良性或惡性的定義：(1) 卵巢 borderline tumors（LMP, low malignant potential）：上皮增殖和非典型但無間質侵犯→5 年存活率 >90%。(2) GIST（gastrointestinal stromal tumor）：依大小和有絲分裂指數分為極低/低/中/高風險，無明確的良惡性二分法。(3) Phyllodes tumor of breast：分 benign/borderline/malignant→惡性可轉移。(4) Atypical meningioma（WHO grade 2）：介於良性和惡性之間→復發率高但轉移少見。
Seed and Soil Hypothesis 的分子基礎
Paget（1889）的「種子與土壤」假說在分子層級得到驗證。Organ tropism 由以下決定：(1) 血流動力學（如大腸癌→肝轉移，因門脈引流）。(2) 分子親和性（如 CXCR4→CXCL12 軸）。(3) Pre-metastatic niche：原發腫瘤衍生的 exosomes 中的 integrins 決定器官親和性（α6β4→肺，αvβ5→肝）。(4) 遠處器官微環境的相容性（dormant micrometastases 可存在數年至數十年後才長大）。
文獻參考：Hoshino, A. et al. (2015). Nature, 527, 329-335. / Pastushenko, I. et al. (2018). Nature, 556, 463-468.