臨床研究方法學的進階議題與當代挑戰。
因果推論框架
Bradford Hill criteria（1965）的現代詮釋：(1) 強度（大效應量不太可能全是偏誤）(2) 一致性（多研究複製）(3) 特異性 (4) 時序性（因先果後→唯一必要條件）(5) 生物梯度（劑量反應）(6) 合理性（生物學機制）(7) 相干性 (8) 實驗證據 (9) 類比。Mendelian Randomization（MR）利用遺傳變異作為自然的隨機分組→克服觀察性研究中的 confounding（如 CRP 的 MR 研究顯示 CRP 本身不具因果效應→refute CRP as causal for CVD）。
Adaptive Trial Designs
Traditional fixed-design RCT 在 pandemic 時代太慢。Adaptive designs：(1) Platform trials（RECOVERY trial for COVID-19）：一個主架構同時測試多種治療→共享對照組→效率高。(2) Bayesian adaptive randomization：根據累積數據動態調整分組比例→將更多患者分到看起來有效的組→提高效率和倫理性。(3) Master protocols（basket、umbrella、platform）：basket trial 跨腫瘤類型測試單一標靶（如 NTRK inhibitor）；umbrella trial 在單一腫瘤中測試多種標靶。
Real-World Evidence (RWE)
EHR（電子病歷）、claims data 和 registry 作為 RCT 的補充。FDA 2018 RWE framework 允許 RWE 支持新適應症核准（如 Ibrance 在 male breast cancer 的擴展核准基於 RWE）。挑戰：selection bias、missing data、unmeasured confounding。Target Trial Emulation（Hernan & Robins）：將觀察性數據分析設計為模擬目標 RCT→明確定義 eligibility、treatment strategy、follow-up、outcomes→減少 confounding。
統計素養的臨床應用
Pre-test probability 決定檢測的臨床價值：高靈敏度的檢測（如 D-dimer for PE）在低 pre-test probability 下最有用（高 NPV→排除疾病）。高特異度的檢測在高 pre-test probability 下最有用（高 PPV→確認疾病）。Bayes theorem：Post-test odds = Pre-test odds × LR（likelihood ratio）。正向 LR >10 或負向 LR <0.1 為具有臨床意義的改變。
文獻參考：Hernan, M.A. & Robins, J.M. (2016). Am J Epidemiol, 183, 758-764. / RECOVERY Collaborative Group (2021). NEJM, 384, 693-704.