藥物靶點（drug targets）是藥理學和藥物開發的核心概念。根據 Santos et al.（2017, Nature Reviews Drug Discovery）的系統分析，FDA 批准的所有小分子和生物製劑藥物共作用於約 893 個人類和病原體蛋白質靶點。以下從分子藥理學的角度深入各靶點類別。
G 蛋白偶聯受體（GPCRs）
GPCR 是最成功的藥物靶點家族。人類基因組編碼約 800 個 GPCRs，其中約 370 個為非嗅覺受體。Hauser et al.（2017, Cell）統計約 34% 的 FDA 核准藥物以 GPCRs 為靶點，涵蓋 108 個獨特 GPCR。
GPCR 藥理學的現代概念：
- 偏向性促效（biased agonism）：不同配體可選擇性活化同一受體下游的不同訊號路徑（G 蛋白 vs β-arrestin）。Lefkowitz 實驗室（Violin et al., 2014, Trends in Pharmacological Sciences）的研究顯示 μ-opioid 受體的 G 蛋白偏向性促效劑可能保留鎮痛效果而減少呼吸抑制等 β-arrestin 相關副作用（但 Gillis et al., 2020, Nature 對此提出質疑）。
- 變構調節（allosteric modulation）：正向和負向變構調節劑（PAMs/NAMs）結合受體的非正構位點調控活性。Christopoulos & Kenakin（2002, Pharmacological Reviews）建立了變構藥理學的理論框架。優勢包括更高的亞型選擇性和保留內源性訊號的時空模式。
- GPCR 結構藥理學：2012 年 Kobilka 因解出 β₂ 腎上腺素受體的活化態晶體結構獲諾貝爾獎。冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）技術的進步使 GPCR-G 蛋白複合體結構解析成為常規，推動了基於結構的藥物設計（SBDD）。
激酶（Kinases）
人類激酶組（kinome）包含 538 個蛋白激酶。Cohen（2002, Nature Reviews Drug Discovery）指出激酶是繼 GPCRs 之後最重要的藥物靶點。小分子激酶抑制劑的分類：
- Type I：結合 ATP 結合位的活化態構象（如 dasatinib 對 Src/Abl）
- Type II：結合非活化態構象的 DFG-out 口袋（如 imatinib 對 Abl）
- Type III：結合鄰近 ATP 位的變構位點（如 trametinib 對 MEK）
- Type IV：結合遠離活化位點的變構位（如 asciminib 對 Abl myristoyl pocket）
- 共價抑制劑（Type V/VI）：與活化位點的 Cys 殘基形成共價鍵（如 osimertinib 對 EGFR T790M）
Roskoski（2023, Pharmacological Research）統計 FDA 已批准超過 70 個小分子激酶抑制劑，主要用於腫瘤學。
離子通道藥理學
Bhatt et al.（2021, Pharmacological Reviews）綜述了離子通道作為藥物靶點的現代進展。心臟安全性評估中，hERG 鉀離子通道阻斷導致 QT 延長和致命性心律不整（torsade de pointes）是藥物開發中最常見的安全性終止原因之一。CiPA（Comprehensive in Vitro Proarrhythmia Assay）倡議結合多通道離子電流（IKr, IKs, INa, ICaL）和 in silico 心肌細胞模型進行心律風險評估。
蛋白質降解劑（靶點之外的創新）
傳統藥物靠「佔據」靶點發揮作用（occupancy-driven pharmacology）。PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera）和分子膠（molecular glue）代表催化性機制（event-driven pharmacology）——將靶蛋白招募至 E3 ubiquitin ligase 進行泛素化降解。Sakamoto et al.（2001, PNAS）首次報告 PROTAC 概念，Crews 實驗室持續推動其發展。ARV-471（estrogen receptor degrader）和 MRT-2359（GSPT1 degrader）等正在臨床試驗中。此策略可靶向傳統「不可成藥」（undruggable）的蛋白質。