GPCR 藥理學是藥物設計的核心領域。Robert Lefkowitz 和 Brian Kobilka（2012 Nobel Chemistry）分別建立了 GPCR 的生化分析框架和首個高解析度結構。
GPCR 的結構藥理學
Kobilka 實驗室（2011）解出了活化態 β₂-adrenergic receptor 與 Gs 蛋白的複合體結構（3.2 Å），揭示了活化的構象變化：TM6 向外移動 ~14 Å，打開 G 蛋白結合口袋。此結構奠定了 structure-based GPCR drug design 的基礎。
至今 PDB 中已有 >90 個 unique GPCR 結構（+AlphaFold 預測覆蓋所有 non-olfactory GPCRs），使虛擬篩選和 de novo 藥物設計成為可能。Manglik et al.（2016）使用 docking 從結構出發發現了新的 μ-opioid agonist PZM21，展現低 β-arrestin 招募和減少呼吸抑制的特性。
偏向性信號（Biased Signaling / Functional Selectivity）
傳統觀點認為一個配體活化一個受體只產生一種信號。但現實中，不同配體可以穩定受體的不同活化構象，選擇性活化 G 蛋白 vs β-arrestin 通路。
臨床意義：μ-opioid receptor 的止痛效果主要由 Gi 信號介導，而呼吸抑制和便秘副作用可能與 β-arrestin 信號有關。因此，G 蛋白偏向的 μ-opioid agonist（如 oliceridine/TRV130）理論上可以止痛但減少致命副作用——FDA 於 2020 年核准 oliceridine。然而後續研究（Gillis et al., 2020）質疑了 β-arrestin 在呼吸抑制中的角色，偏向性的臨床優勢仍有爭議。
別構調控劑（Allosteric Modulators）
與傳統的正構位（orthosteric site）配體不同，別構調控劑結合在受體的其他位點：
- PAM（正向別構調控劑）：增強天然配體的效力但本身無活性。優勢：保留生理信號的時空模式
- NAM（負向別構調控劑）：減弱天然配體的效力
- ago-PAM：本身有促效活性且增強天然配體
Cinacalcet（CaSR 的 PAM，治療副甲狀腺亢進）和 maraviroc（CCR5 的拮抗劑，抗 HIV）是別構 GPCR 藥物的臨床成功案例。mGluR5 的 NAM 在焦慮和成癮的臨床前模型中顯示潛力。
GPCR 的新興藥物模態
- Nanobodies：駱駝科的單域抗體（~15 kDa），可穩定特定 GPCR 構象用於結構研究和治療。Caplacizumab（抗 vWF nanobody）是首個核准的 nanobody 藥物
- PROTAC/分子膠：誘導 GPCR 的靶向降解而非功能抑制
- Pepducins：脂質化的 GPCR 胞內環肽段，從膜內側調控受體信號