毒理學作為「安全性科學」，其現代發展已從傳統的描述性毒理學演進為機制毒理學（Mechanistic Toxicology）、預測毒理學（Predictive Toxicology）和計算毒理學（Computational/In Silico Toxicology）。Paracelsus 的劑量-毒性原則在非閾值效應（如基因毒性致癌物的線性無閾模型）和內分泌干擾物的非單調劑量反應（non-monotonic dose-response, NMDR）情境中受到挑戰（Vandenberg et al., 2012）。
劑量-反應的定量框架
急性毒性以 LD₅₀/LC₅₀ 量化（Trevan, 1927）。慢性毒性以 NOAEL（No Observed Adverse Effect Level）和 LOAEL（Lowest Observed AEL）為基礎，結合安全係數（通常 10×種間 × 10×個體間 = 100×）推算人類的 Reference Dose（RfD）或 Acceptable Daily Intake（ADI）。Benchmark Dose（BMD）approach（Crump, 1984）利用完整劑量-反應曲線的數學模型替代單一 NOAEL 點估計，提供更穩健的風險評估基礎——US EPA 和 EFSA 已逐步採用 BMD 方法。
對於基因毒性致癌物，傳統採用線性無閾模型（Linear No-Threshold, LNT），假設任何暴露劑量均有非零風險。致癌物分類由 IARC 主導（Group 1-2B），但 IARC 分類反映的是 hazard identification（危害鑑定）而非 risk assessment（風險評估），此區別常被混淆。
肝毒性的分子機制——Acetaminophen 範式
Acetaminophen（APAP）肝毒性是藥物不良反應研究的經典模型。治療劑量下 APAP 主要經 Phase II 反應（glucuronidation 和 sulfation）代謝。過量時 Phase II 途徑飽和，CYP2E1/CYP1A2 催化 APAP 氧化為 NAPQI（N-acetyl-p-benzoquinone imine）——此反應性代謝物（reactive metabolite）被 glutathione（GSH）結合解毒。GSH 耗竭（<30% 正常）後，NAPQI 與蛋白質巯基共價結合（protein adducts），尤其在粒線體蛋白質上形成 adducts，導致粒線體氧化壓力、MPT（mitochondrial permeability transition）開啟、ATP 耗竭和壞死（Jaeschke et al., 2012）。
NAC 作為 GSH 前驅物（cysteine donor）在中毒後 8 小時內給予最有效。Rumack-Matthew nomogram 根據血漿 APAP 濃度和中毒後時間指導 NAC 使用決策。
化學致癌的多步驟模型
化學致癌（chemical carcinogenesis）經典模型包括三階段：(1) Initiation——基因毒性物質（如 benzo[a]pyrene 的 diol-epoxide 代謝物）與 DNA 形成加合物（adducts），若不被修復則產生永久性突變；(2) Promotion——非基因毒性物質（如 TPA/phorbol esters）刺激已突變細胞增殖，此階段可逆；(3) Progression——額外基因改變（如 p53 失活）導致惡性轉化，不可逆。
Ames test（Salmonella/microsome assay, Ames, 1973）利用組胺酸營養缺陷型 Salmonella 的回復突變檢測致突變性，加入 S9 肝微粒體模擬 in vivo 代謝活化。Ames test 至今仍是新藥和化學品基因毒性篩選的基石。
新興領域
Toxicogenomics：利用高通量 omics 技術（轉錄組、蛋白質組、代謝組）在分子層面揭示毒性機制和早期生物標記。Connectivity Map（CMap）和 LINCS L1000 platform 建立了大規模毒物基因表達特徵資料庫。
Adverse Outcome Pathways（AOPs）：OECD 推動的框架，將分子起始事件（Molecular Initiating Event, MIE）到個體/族群層面的不良結果通過因果鏈連結，為 21 世紀毒理學的 predictive 和 mechanism-based risk assessment 提供結構化知識模型（Ankley et al., 2010）。
New Approach Methodologies（NAMs）：organ-on-a-chip、3D organoids 和 in silico 模型正逐步替代傳統動物實驗，符合 3Rs 原則（Replacement, Reduction, Refinement）。FDA Modernization Act 2.0（2022）首次在法律上允許非動物替代方法用於藥物安全性評估。