MSC 研究的核心矛盾在於：極高的臨床試驗數量 vs. 相對薄弱的作用機制理解和療效一致性。
身分認同危機
「MSC」一詞的過度簡化掩蓋了巨大的異質性：
- 骨髓 MSC vs. 脂肪 MSC vs. 臍帶 MSC：表面標記相似但轉錄組、分泌組和分化偏好不同。Reinisch et al.（2015, Blood）以 clonal analysis 顯示骨髓「MSC」中只有少數具有真正的三系分化能力。
- Pericyte 假說：Crisan et al.（2008, Cell Stem Cell）提出血管周圍的周細胞（pericyte）是體內 MSC 的 counterpart，但此觀點受到 Guimarães-Camboa et al.（2017, Cell Stem Cell）的 lineage tracing 挑戰——pericyte 在體內可能不具備 MSC 的多潛能性。
- 單細胞時代的重新定義：Baccin et al.（2020, Nat Cell Biol）以 scRNA-seq 解析小鼠骨髓間質，辨識出多種功能不同的基質細胞亞群（osteo-lineage, adipo-lineage, Schwann cell precursors, CXCL12-abundant reticular cells），顯示「MSC」可能是人工培養產物而非單一生理實體。
旁分泌機制的解析
- 外泌體（Exosomes/Small EVs）：MSC-derived exosomes 含 miR-21, miR-146a 等 immunomodulatory miRNAs，在動物模型中可重現 MSC 的治療效果（Kordelas et al., 2014, Leukemia）。無細胞（cell-free）治療概念繞過了活細胞產品的 CMC 難題。
- 炎症驅動的極化：MSC 具有「sensing-and-switching」能力——在高 TNF-α/IFN-γ 環境中被「教育」為抗炎表型（MSC2），低炎症環境中反而可能促炎（MSC1）（Waterman et al., 2010, PLoS ONE）。
- efferocytosis（凋亡清除）：Galleu et al.（2017, Cell Stem Cell）提出 MSC 的 GvHD 療效部分來自受者巨噬細胞吞噬凋亡 MSC 後被 reprogrammed 為抗炎表型——即「die to cure」機制。
CMC（Chemistry, Manufacturing, and Controls）挑戰
- 供體間異質性：不同捐贈者的 MSC 療效差異巨大。
- 培養代數（passage number）：高代數 MSC 呈現衰老表型（p16/p21 升高、分泌組改變）。
- 凍存效應：新鮮 vs. 解凍 MSC 的免疫調節能力可能不同（François et al., 2012, Cytotherapy）。
- Potency assay：ISCT 的最低標準不足以預測臨床效果；IDO activity、TSG-6 分泌量、T cell suppression assay 等功能指標正在發展中。
台灣法規環境
《特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法》（特管辦法）2018 年修正後，允許醫療機構以自體 MSC（脂肪或骨髓）進行退化性關節炎等六類適應症的細胞治療，開啟了台灣的合法細胞治療市場。
文獻：Dominici M et al. (2006) Cytotherapy 8:315-7 / Crisan M et al. (2008) Cell Stem Cell 3:301-13 / Galleu A et al. (2017) Cell Stem Cell 21:379-91 / Baccin C et al. (2020) Nat Cell Biol 22:38-48