計算模擬在系統生物學中扮演從理論到轉化的橋樑角色，其方法論涵蓋模型建構、校正、選擇、預測與模型驅動實驗設計。
模型校正（Parameter Estimation）
給定模型結構 M 和實驗數據 D，求參數向量 θ 使 likelihood P(D|M,θ) 最大化：
θ̂_MLE = argmax_θ P(D|M,θ)
對 ODE 模型，P(D|M,θ) 常假設觀測噪音為高斯：D_i ~ N(y_i(θ), σ_i²)，y_i(θ) 為 ODE 解在觀測時間點的值。非線性 ODE 使似然函數面高度非凸，需要全域最佳化（如 scatter search、evolutionary algorithm、multi-start local optimization）。
Bayesian 參數推斷
後驗分布 P(θ|D) ∝ P(D|θ) · P(θ)。MCMC（如 adaptive Metropolis、affine-invariant ensemble sampler / emcee）或 Sequential Monte Carlo (SMC/ABC) 採樣後驗。優勢：自然量化參數不確定性，可計算 Bayesian model evidence P(D|M) = ∫P(D|θ)P(θ)dθ 做模型比較（Bayes factor）。
Optimal Experimental Design (OED)
不是所有實驗對模型辨識同等有價值。OED 找最大化預期資訊增益的實驗條件：
u* = argmax_u E_D[KL(P(θ|D,u) || P(θ))]
等價於最大化 expected log-likelihood ratio。實作上常用 Fisher Information Matrix (FIM) 的行列式最大化（D-optimal design）作為近似。
Whole-Cell Modeling
Karr et al.（Cell, 2012）的 M. genitalium 模型是里程碑：525 genes → 28 submodels（包含 FBA 代謝、ODE 細胞週期、stochastic transcription、agent-based chromosome replication 等），每秒同步一次。模型成功預測了 ~80% 的基因必要性。後續 Macklin et al.（Science, 2020）將 E. coli 的 whole-cell model 提升至數千基因規模。
Digital Twin 與精準醫學
將 whole-cell / tissue-level 模型個人化（patient-specific parameter fitting）→ 創建患者的「數位雙胞胎」。概念驗證：EU Virtual Physiological Human (VPH) project 建立心臟電生理的 patient-specific model 指導心律不整治療。
Machine Learning 與 Mechanistic Modeling 的整合
- Physics-Informed Neural Networks (PINNs)：在 NN loss function 中加入 ODE 殘差項 ||dx/dt − f(x,θ)||²，使 NN 學到符合物理 / 生物規律的解。
- Neural ODE：用 NN 參數化 f(x)，dx/dt = NN(x,t)。可從數據學到未知的動態方程，但可解釋性較低。
- Scientific Machine Learning (SciML)：Julia 的 DiffEqFlux.jl 結合 ODE solver 和自動微分，實現 UDE（Universal Differential Equations；Rackauckas et al., 2021）——部分已知結構 + 部分 NN，兼顧機理和數據驅動。
文獻：Karr et al. (2012) Cell 150:389-401 / Raue et al. (2013) Bioinformatics 29:1722-1729 / Rackauckas et al. (2021) arXiv 2001.04385.