疾病網路是 Network Medicine 的理論基石，整合圖論、遺傳統計和藥物基因組學，提供從分子機制到臨床轉化的系統性框架。
Disease Module 的嚴格定義與偵測
Menche et al.（Science, 2015）用 PPI-based 方法定義 disease module：給定疾病基因集合 A，計算 module 的 network diameter d_A = <min_a∈A d(s,a)>_{s∈A} 和 module significance（z-score vs random gene sets of same size）。226 種疾病中 >50% 形成顯著連通模組。
模組偵測方法：
- DIAMOnD（Ghiassian et al., PLoS Comput Biol, 2015）：從 seed genes 出發，反覆加入最顯著連接到當前模組的基因（connectivity significance by Fisher exact test）。
- Network Propagation + HotNet2：將突變信號在 PPI 上擴散（random walk with restart, α=0.4），再偵測顯著 hot subnetworks。
- DOMINO（Levi et al., Mol Syst Biol, 2021）：用 slicer-based modularity 同時考慮 active genes 和 network topology。
Drug Repurposing 的 Network Proximity 方法
Cheng et al.（Nat Commun, 2018）定義：
d_c(T, D) = (1/|T|)·Σ_{t∈T} min_{d∈D} d(t,d) + (1/|D|)·Σ_{d∈D} min_{t∈T} d(t,d)
T = drug target set, D = disease gene set。Z-score = (d_c − μ_rand) / σ_rand。
驗證：z < −2 的 drug-disease pairs 中，已知有效藥物佔比顯著高於 z > 0 者。COVID-19 爆發時，此方法被用於快速篩選潛在治療藥物（Zhou et al., Cell Discov, 2020）。
Multi-Layer Disease Network
將 PPI、代謝、microRNA-target、co-expression 等多層網路整合為 multiplex network。Random Walk with Restart on Multiplex Network（RWR-M; Valdeolivas et al., Bioinformatics, 2019）在多層之間跳轉，提高疾病基因預測的 AUROC。
Causal Network Perturbation
疾病的系統理解需要因果而非僅相關的網路：
- Network Control Theory：Liu et al.（Nature, 2011）的 structural controllability 理論——控制整個網路最少需要多少個驅動節點？應用：找出最少的靶點可控制疾病網路的整體狀態。
- Boolean Network Attractor Control：找最小的節點擾動使系統從疾病 attractor 轉移到健康 attractor（Zañudo & Albert, PLoS Comput Biol, 2015 的 stable motif 方法）。
文獻：Goh et al. (2007) PNAS 104:8685-8690 / Menche et al. (2015) Science 347:1257601 / Cheng et al. (2018) Nat Commun 9:2691.