遺傳疾病的分子機制、突變類型與基因型-表現型相關性。
突變類型與功能效應
Loss-of-function（LOF）突變：酵素缺乏→代謝產物累積或產物缺乏。AR 遺傳為主（50% 酵素活性通常足夠→雜合子不發病）。例外：Haploinsufficiency——50% 的基因劑量不足以維持正常功能→AD 遺傳（如 familial hypercholesterolemia，LDLR 雜合子 LOF→LDL receptor 減半→血中 LDL-C 升高 2-3 倍→早發冠心病）。Gain-of-function（GOF）突變：蛋白質獲得新功能或過度活化→AD 遺傳（如 achondroplasia，FGFR3 G380R→constitutive activation→抑制軟骨增生→矮小症）。Dominant-negative：突變產物干擾正常等位基因產物的功能（如 OI type I collagen 突變→異常的 α 鏈破壞三股螺旋結構→脆骨症）。
鐮刀型貧血的分子病理學
HBB 基因第 6 位 Glu→Val（E6V，rs334）→HbS。去氧 HbS 的 Val 殘基與相鄰 HbS 分子的疏水口袋互補結合→HbS 聚合成纖維→紅血球鐮刀化→(1) 血管阻塞危機（vaso-occlusive crisis）：微循環阻塞→缺血性疼痛、脾臟反覆梗塞→functional asplenia→encapsulated bacteria 感染風險↑ (2) 慢性溶血→膽結石、腎乳突壞死。HbF（fetal hemoglobin，α₂γ₂）不含 β-globin→不參與 HbS 聚合→HbF↑可減輕症狀。治療：Hydroxyurea→↑HbF 產生（reactivate γ-globin）→減少 VOC；L-glutamine；Voxelotor（HbS 氧親和力調節劑）；Crizanlizumab（anti-P-selectin→減少 VOC）。基因治療：LentiGlobin（betibeglogene autotemcel）2023 FDA 核准；CRISPR-based CTX001（exagamglogene autotemcel）編輯 BCL11A enhancer→HbF↑，2023 FDA 核准。
囊腫性纖維化的分子分類
CFTR 突變分六類：Class I（合成缺陷→premature stop codon）、Class II（加工缺陷→ΔF508 蛋白質錯誤摺疊被 ER 降解，最常見佔 ~70%）、Class III（調控缺陷→通道到膜上但不開）、Class IV（傳導缺陷→通道開但 Cl⁻ 通過量↓）、Class V（量不足）、Class VI（穩定性差）。CFTR modulator 精準治療：Ivacaftor（potentiator，增強 Class III 通道開啟）；Lumacaftor/Tezacaftor（corrector，幫助 Class II ΔF508 蛋白正確摺疊到達細胞膜）；Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor（Trikafta®）為三聯療法→覆蓋 ~90% 的 CF 患者→FEV1 改善顯著。
藥物遺傳學（Pharmacogenomics）
遺傳變異影響藥物代謝和反應：CYP2D6 poor metabolizer→codeine 無法轉化為 morphine→止痛無效；CYP2C19 poor metabolizer→clopidogrel 無法活化→抗血小板效果差→支架血栓風險↑。HLA-B5701→abacavir hypersensitivity（HIV 治療前必檢）；HLA-B1502→carbamazepine 引起 SJS/TEN（東南亞和漢族族群盛行率高）。
文獻參考：Frangoul, H. et al. (2021). NEJM, 384, 252-260 (CTX001). / Middleton, P.G. et al. (2019). NEJM, 381, 1809-1819 (Trikafta).