消化系統是整合胚胎學、消化生理、免疫、微生物組與代謝學的器官系統，是現代慢性病與癌症研究的熱點。
一、胚胎發育
- 消化道源自內胚層的 foregut（食道—十二指腸第二部分，celiac 動脈供血）、midgut（十二指腸第三部分—橫結腸 2/3，SMA）、hindgut（橫結腸遠 1/3—肛管上部，IMA）
- 生理疝（physiologic herniation, 6 週）→ 回位（10 週）+ 270° 逆時針轉位 → 正常解剖位置
- 旋轉異常：malrotation、volvulus、Meckel diverticulum（vitelline duct 殘留，2 歲、2%、2 inch、2 ft from ileocecal）
- Hox coding 定前後軸
- 肝憩室、胰芽：背腹胰芽 7 週融合（annular pancreas 時腹芽包繞十二指腸）
- Hirschsprung 病：神經嵴遷移失敗致遠端結腸無神經節細胞，RET、EDNRB 突變
二、腸上皮更新與幹細胞
- Lgr5⁺ 隱窩基底幹細胞：Barker et al., 2007, Nature；3-5 日全更新
- Wnt 信號：R-spondin 增強 Wnt（LGR5-RNF43/ZNRF3 軸），Wnt/β-catenin 驅動增殖；APC 突變 → β-catenin 穩定 → FAP、sporadic 大腸癌
- Notch：absorptive vs. secretory lineage 決定
- BMP：villus 頂端抑制增殖
- Paneth cell：隱窩 niche，為 Lgr5 提供 Wnt3、EGF、Notch ligand
- Organoid (Sato & Clevers, 2009)：Matrigel + Wnt/R-spondin/EGF/Noggin 培養腸道「迷你腸」
三、消化吸收分子機制
- 醣類：starch → α-amylase、brush border lactase/sucrase/maltase；SGLT1（glucose/galactose）、GLUT5（fructose）、基底 GLUT2 出
- 蛋白質：pepsin（胃）、trypsin/chymotrypsin/elastase（胰）、brush border peptidases；PepT1 吸收二/三肽、胺基酸由多種 transporter
- 脂肪：膽鹽 micellar 溶解 → 微絨毛 FATP4、CD36 吸收 → 酯化為 TG → chylomicron（ApoB48）→ lacteal → 淋巴
四、腸道內分泌（Enteroendocrine）
- CCK（I cell, 十二指腸空腸）：脂肪蛋白質 → 膽囊收縮、胰外分泌
- Secretin（S cell）：胃酸 → 胰 HCO₃⁻
- GIP（K cell）：incretin
- GLP-1（L cell，迴腸結腸）：incretin、飽足感；analogs（semaglutide）治療糖尿病與肥胖（STEP、SURPASS trials）
- PYY, Oxyntomodulin：飽足感
- Ghrelin（胃 X/A cell）：飢餓感
- 腸—腦軸：迷走神經、循環激素
五、腸道微生物組
- 40 兆細菌、>1000 種、基因組 150× 宿主
- 主要門：Firmicutes、Bacteroidetes、Actinobacteria、Proteobacteria
- SCFA（乙酸、丙酸、丁酸）：纖維發酵產物，丁酸為結腸細胞能量源、調節 Treg（Arpaia 2013 Nature）
- 失衡疾病：IBD、C. difficile colitis（FMT 治療率 >90%）、代謝疾病、自閉症、帕金森（腸腦軸）
- Human Microbiome Project、MetaHIT：奠基性宏基因組研究
六、肝臟生物學
- 肝再生：Prometheus myth，70% 切除後 7-14 天恢復；依賴 HGF-c-Met、IL-6/STAT3、EGFR、Wnt/β-catenin
- Zonation：pericentral（Wnt 高，glutamine 合成、藥物代謝 CYP）vs. periportal（糖質新生、尿素合成）；Birchmeier 實驗室解析
- Stellate cell (HSC)：靜止儲 VitA；活化為 α-SMA⁺ myofibroblast → 肝纖維化；退活化 (Kisseleva et al., 2012, PNAS)
- HCC：HBV/HCV、NASH；TERT promoter、CTNNB1、TP53 突變
- NAFLD/NASH：全球肝病主因，resmetirom（THR-β agonist, FDA 2024 首個 NASH 藥物）
七、胰臟內分泌與糖尿病
- β cell：insulin/proinsulin、>2000/islet；KATP (SUR1/Kir6.2) 葡萄糖感應；GLP-1R、GIPR、GCGR
- GWAS：T2DM ~400 loci，多數 β cell 功能
- T1DM：autoimmune，HLA-DR3/DR4、INS VNTR；β cell 幾乎完全破壞
- β cell replacement：Edmonton protocol、stem cell–derived islet（Viacyte、Vertex VX-880 臨床試驗中）
八、IBD 分子
- Crohn's：transmural、skip lesions、granuloma；NOD2、IL23R、ATG16L1、IRGM 風險基因；TNF-α biologics（infliximab, adalimumab）、ustekinumab（IL-12/23）、risankizumab（IL-23）
- Ulcerative colitis：mucosal、continuous from rectum；HLA class II；JAK inhibitor（tofacitinib）、sphingosine 1-phosphate receptor modulator（ozanimod）
九、大腸癌
- Adenoma-carcinoma sequence（Fearon & Vogelstein, 1990）：APC → KRAS → TP53 → chromosomal instability
- MSI pathway：MLH1/MSH2 (Lynch) → hypermutator；MSI-H 對 PD-1 抑制劑高反應（KEYNOTE-177）
- Serrated pathway：BRAF V600E
- Screening：colonoscopy、FIT、Cologuard DNA test
十、腸—腦—免疫軸
- 迷走神經：內臟感覺傳入、副交感傳出；迷走神經刺激治療難治性 IBD
- 迷走神經抗發炎路徑（Tracey）：ACh 經 α7nAChR 抑制巨噬細胞 TNF
- 腸道 CNS 連結：SCFA、色氨酸代謝（5-HT、kynurenine、indole）、微生物 LPS
- 腸道感覺神經—enteroendocrine cell 突觸（Kaelberer 2018, Science）：neuropod 直接連接迷走神經
十一、代謝手術與腸道
- Roux-en-Y gastric bypass (RYGB)：體重下降 + T2DM 改善獨立於體重；GLP-1、PYY、膽鹽改變
- Sleeve gastrectomy：移除 ghrelin 產源
- 機制新解：腸道菌改變（Liou 2013 Sci Transl Med）、膽鹽—FXR/TGR5 信號