膽汁酸不只是消化幫手，更是核激素受體配體調控全身代謝。本節聚焦分子訊號與當代研究進展。
膽汁酸合成兩條路徑
- Classic（neutral）pathway：CYP7A1 起始（從膽固醇 7α-hydroxylation），占 75-90%，產 cholic + CDCA
- Alternative（acidic）pathway：CYP27A1 起始，產 CDCA 為主
CYP7A1 受 FXR-FGF19/15 軸負回饋抑制：迴腸吸收膽汁酸活化 FXR → 分泌 FGF19 → 經門脈到肝臟 → 抑制 CYP7A1。
FXR（Bile Acid Receptor）
核受體 superfamily，膽汁酸（CDCA 最強）為內源性配體。靶基因控制膽汁酸合成、運輸、代謝。FXR 活化效應：
- 抑制 CYP7A1 減少膽汁酸合成
- 促進 BSEP（膽汁酸外輸）
- 降低 SREBP-1c 減少脂肪生成
- 改善胰島素敏感性
- 抑制 NF-κB 抗發炎
Obeticholic acid（OCA, INT-747）為 FXR agonist，FDA 核准用於 PBC 與 NASH（accelerated approval, 2024）。
TGR5（Membrane Bile Acid Receptor）
GPCR 介導非基因組膽汁酸效應：
- 增加棕色脂肪 D2 表達促進產熱
- 促進腸 L 細胞釋放 GLP-1
- 抗發炎
選擇性 TGR5 agonist 開發中作為糖尿病/肥胖治療。
Microbiome-Bile Acid Axis
腸道菌叢透過 bile salt hydrolase（BSH）解共軛、7α-dehydroxylation 等酶將初級膽汁酸轉為次級膽汁酸（DCA、LCA）。次級膽汁酸有不同 FXR/TGR5 親和力，影響宿主代謝。Bariatric surgery 後膽汁酸譜系與菌叢改變被認為是部分代謝改善機制。
Cholestatic Liver Disease
- PBC（primary biliary cholangitis）：自體免疫小膽管破壞，AMA 陽性，UDCA 為一線治療，OCA 為二線
- PSC（primary sclerosing cholangitis）：原因不明大小膽管纖維化狹窄，與 IBD 強相關，無有效藥物治療
- ICP（intrahepatic cholestasis of pregnancy）：妊娠膽汁酸代謝異常，UDCA 治療
Niemann-Pick C1L1 與 Ezetimibe
NPC1L1 為腸細胞與肝細胞膽固醇攝取通道。Ezetimibe 抑制 NPC1L1 → 減少膽固醇吸收/再循環 → 降 LDL。IMPROVE-IT 試驗驗證 ezetimibe + statin 進一步降低 CV 事件。
Bile Acid Diarrhea
末端迴腸切除/克隆氏病/特發性 → BAM（bile acid malabsorption）→ 過量膽汁酸進結腸 → 結腸刺激+分泌+蠕動 → 慢性腹瀉。SeHCAT 掃描為診斷標準（歐洲）。Cholestyramine、colesevelam 為標準治療。
Lithocholic Acid 毒性
LCA 為最毒性的次級膽汁酸，疏水性高致膽汁淤積與肝毒性。但 LCA 也活化 VDR（vitamin D receptor），與結腸癌風險可能有複雜雙向關係。
Bariatric Surgery 與膽汁酸
Roux-en-Y gastric bypass 後血中膽汁酸升高，與 GLP-1 升高、糖尿病緩解相關。Bile diversion 手術概念正在試驗。
FGF19/FGF21 Analogues
FGF19 mimic（NGM282/aldafermin）試驗用於 NASH 顯示組織學改善。FGF21 analogues（efruxifermin、pegozafermin）改善 NASH 多個指標，2024-2025 多項 phase 3 試驗讀出。