肝臟功能的分子生物學和臨床肝臟學深度分析。
肝臟微結構與 zonation
肝小葉的 metabolic zonation（Jungermann, 1985）：zone 1（periportal, 近門脈三合體）→ 氧化代謝為主（β-oxidation, gluconeogenesis, urea synthesis, cholesterol synthesis）；zone 3（pericentral, 近中央靜脈）→ glycolysis, lipogenesis, glutamine synthesis, CYP450 drug metabolism 為主。此 zonation 由 Wnt/β-catenin gradient 驅動：pericentral Wnt ligands（APC 低表現）→ β-catenin 活化 → glutamine synthetase 和 CYP2E1 等 zone 3 基因；periportal 是 Wnt-off → APC↑ → β-catenin 降解 → urea cycle enzymes 和 gluconeogenic enzymes。Acetaminophen（APAP）肝毒性好發於 zone 3（CYP2E1 產生 NAPQI toxic metabolite 最高的區域）→ 以 N-acetylcysteine（NAC）補充 glutathione 解毒。
非酒精性脂肪肝病（NAFLD/MASLD → MASH）
全球盛行率 ~25%，是最常見的慢性肝病。「多重打擊假說」（multiple hit hypothesis）取代舊的「二次打擊」：(1) 胰島素阻抗 → hepatic de novo lipogenesis↑（SREBP1c, ChREBP）+ FFA influx↑（adipose lipolysis↑）；(2) 脂毒性（lipotoxicity）：free cholesterol、ceramide 和 lysophospholipid 在 ER 和 mitochondria → oxidative stress + ER stress + inflammasome（NLRP3）活化；(3) 腸道菌群失調（dysbiosis → gut permeability↑ → LPS → TLR4 → Kupffer cell 活化）；(4) 遺傳因素：PNPLA3 I148M（Hispanic 高頻率 → lipid droplet 重塑異常）和 TM6SF2 E167K（VLDL 分泌異常 → 肝內 TG 堆積）是 GWAS 鑑定的主要風險基因。Resmetirom（THR-β selective agonist → 增加肝臟脂肪氧化和膽固醇排泄）是第一個 FDA 批准的 MASH 治療藥物（MAESTRO-NASH, 2024）。
肝臟再生的分子機制
部分肝切除（PHx）後肝細胞從 G₀ 進入 cell cycle：(1) Priming phase（0-6h）：Kupffer cell 分泌 TNF-α → NF-κB + IL-6 → STAT3 → 將肝細胞從 G₀→G₁；(2) Proliferative phase（12-72h）：HGF（hepatocyte growth factor → c-Met → Ras-MAPK + PI3K-Akt）和 EGF 驅動 G₁→S；(3) Termination：TGF-β 和 activin 恢復 quiescence。YAP/TAZ（Hippo pathway）在再生中被活化 → 促進細胞增殖和肝臟大小恢復。成人肝臟再生主要由成熟肝細胞的增殖（不經去分化）完成，liver progenitor cell（oval cell）的貢獻在嚴重/慢性損傷中更重要。Prometheus 的希臘神話可能反映古人對肝臟再生的觀察。
文獻參考：Michalopoulos, G.K. & Bhushan, B. (2021). Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 18, 40-55. / Rinella, M.E. et al. (2023). Hepatology, 77, 1797-1835.