去分化是再生和重新程式設計的核心細胞事件，涉及分化狀態的表觀遺傳解鎖、細胞週期阻滯的解除和幹性基因網路的重啟。現代研究正在闡明去分化的分子邊界——什麼條件下去分化是安全的再生，什麼條件下會滑向腫瘤形成。
蠑螈肌纖維去分化的分子剖析
蠑螈（newt）的骨骼肌纖維去分化是自然界最極端的去分化範例。多核肌纖維必須：（1）解體肌節結構（sarcomere disassembly）；（2）裂解為單核片段（cellularization）；（3）重新進入 S 期。Kumar 等人（2004, Cell）證明蠑螈肌管中 Rb 被磷酸化失活是關鍵——將血清中的蠑螈再生因子加入培養的小鼠肌管→Rb 磷酸化→S 期進入→但不足以完成完整去分化。
Msx1 的過表達可在培養的小鼠 C2C12 肌管中誘導部分去分化（Odelberg et al., 2000, Cell），包括肌節解體和克隆性增殖能力的恢復。但在活體中，小鼠肌纖維的去分化受到 p53/ARF 腫瘤抑制屏障的強力限制——p53 敲除可增強肌纖維的去分化反應，但同時增加腫瘤風險，揭示再生和腫瘤之間的分子張力。
在 axolotl 中，Sandoval-Guzman 等人（2014, Cell Reports）的 Cre/lox 譜系追蹤意外發現：axolotl 的肌肉再生主要由 Pax7+ 衛星細胞（而非肌纖維去分化）驅動。這與 newt 的纖維去分化形成對比——暗示即使在高再生能力的物種之間，去分化的程度也不同。
斑馬魚心肌的去分化與增殖
斑馬魚心室截除後 ~30 天完全再生。Jopling 等人（2010, Nature）用 Cre/lox 追蹤證明新心肌細胞主要來自已有心肌細胞的去分化和增殖，而非幹細胞。去分化標記包括：GATA4 重新表達、肌節解體（α-actinin 解組）和 BrdU 摻入（S 期進入）。
分子驅動因子包括 NRG1（Neuregulin 1）/ErbB2 信號：NRG1 過表達在未受傷的斑馬魚心臟中即可誘導心肌細胞去分化和增殖（Gemberling et al., 2015, Cell Reports）。ErbB2 信號通過 ERK/MAPK 磷酸化 YAP→促進心肌增殖。在小鼠中，ErbB2 的持續活化也可促進心肌梗塞後的有限再生（D'Uva et al., 2015, Nat Cell Biol），但效果遠不及斑馬魚——再次暗示哺乳類表觀遺傳障壁的強度。
植物去分化的表觀遺傳開關
植物的體細胞去分化（callus formation）由 auxin/cytokinin 比例觸發。WIND1-4（WOUND INDUCED DEDIFFERENTIATION）是傷口誘導的 AP2/ERF 轉錄因子，活化 cytokinin 合成基因啟動去分化（Iwase et al., 2011, Curr Biol）。組蛋白層面，LHP1/PRC1 和 PRC2 對分化基因的 H3K27me3 沉默必須被移除——JUMONJI 家族 H3K27 去甲基化酶（REF6/ELF6）在癒傷組織形成時活化（Li et al., 2011, Nat Genet）。
LEC1/LEC2/BBM 的異位活化可繞過外源荷爾蒙直接誘導體細胞胚發生（Boutilier et al., 2002, Plant Cell）。這些轉錄因子是「主調控因子」——等同於動物中 Yamanaka 因子的地位。
部分重新程式設計：安全去分化的前沿
完整的 iPSC 重新程式設計是去分化的極端形式，但臨床上需要的可能是「部分重新程式設計」——僅恢復增殖能力而不完全喪失組織身份。Ocampo 等人（2016, Cell）在早老小鼠（progerin 模型）中短時間誘導 OSKM（2 天 on / 5 天 off 的脈衝式表達）→恢復了表觀遺傳年齡標記→延長壽命，但不導致腫瘤。Lu 等人（2020, Nature）用 OSK（不含 MYC）在小鼠視網膜神經節細胞中恢復了年輕的 DNA 甲基化模式→促進軸突再生→恢復青光眼模型的視力。
這些結果暗示去分化的「深度」是可調的——安全的再生性去分化和危險的腫瘤性去分化之間存在可操作的分子空間。TET1/TET2 的活化（5mC→5hmC）可能是部分重新程式設計的核心表觀遺傳事件，而避免活化端粒酶和 p53 抑制可降低腫瘤風險。