肝小葉的概念在組織學上有三種互補的功能單位定義：
古典肝小葉（Classic lobule）：以中央靜脈為中心，六角形邊界為界，反映血流方向（離心式排出）。
門脈小葉（Portal lobule）：以門脈三聯體為中心，三角形邊界連接相鄰的三個中央靜脈，反映膽汁流動方向（向心式收集到膽管）。
肝腺泡（Liver acinus / Rappaport acinus）：以兩個相鄰門脈三聯體的連線為軸，菱形範圍橫跨兩個古典肝小葉，反映氧氣和養分梯度。此為當今功能性研究最常採用的單位。
血竇內皮的特化
肝血竇內皮（liver sinusoidal endothelial cells, LSEC）具備獨特的形態學與功能特徵：不連續的窗孔（fenestrae，直徑 50-180 nm）允許大分子如脂蛋白和病毒顆粒通過；無基底膜（與其他微血管不同）；表達高度活化的清道夫受體，是體內最有效的清除細胞之一。LSEC 的窗孔在肝硬化早期會「毛細血管化」（capillarization），失去窗孔並沉積基底膜，是疾病進展的早期指標。
Disse 腔與星狀細胞
肝細胞與 LSEC 之間的次內皮空間稱為 Disse 腔（space of Disse），是物質交換的主要場所。Hepatic stellate cells（HSC, Ito cells）位於 Disse 腔內，靜止狀態下儲存 80% 體內維生素 A（作為 retinyl ester）。慢性肝損傷時，HSC 活化轉變為肌纖維母細胞，分泌大量第 I 和 III 型膠原蛋白，是肝纖維化的中心驅動細胞。針對 HSC 活化路徑（TGF-β、PDGF、Hedgehog）的抗纖維化藥物開發是當前轉譯研究熱點。
Zonation 的分子機制
Wnt/β-catenin 信號從中央靜脈周圍 endothelial cells 釋放，建立 perivenous（Zone 3）的「Wnt-high」狀態，啟動 Zone 3 特異基因（Glutamine synthetase, CYP2E1, Cyp1a2）。Periportal（Zone 1）則由 Hnf4α 和 Ras/MAPK 信號維持糖質新生與尿素循環基因表達。Halpern et al.（Nature, 2017）利用單細胞 RNA-seq 結合空間重建技術，繪製了肝小葉沿血流軸的連續基因表達梯度，揭示 50% 以上的肝細胞基因表現具空間異質性。
肝再生
肝臟具獨特的再生能力，70% 肝切除後可在 1-2 週內恢復原體積。主要由成熟肝細胞分裂驅動（不依賴幹細胞），由 HGF、IL-6、TNF-α 和 Wnt 信號協同調控。慢性損傷下，門脈周圍的肝祖細胞（hepatic progenitor cells，又稱 oval cells）可雙向分化為肝細胞和膽管細胞。
臨床轉譯
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）與代謝症候群相關，已成為全球肝病主因。從 NAFLD 進展至 NASH 涉及「multiple parallel hits」假說：脂質毒性、粒線體功能障礙、ER 壓力、腸道菌叢失調、免疫活化共同作用於肝小葉。Resmetirom（THR-β 激動劑）成為首個 FDA 核准的 NASH 治療藥物。