膽固醇代謝（Cholesterol Metabolism）是一個整合了合成、運輸、感測和排泄的多器官代謝網路。從 Konrad Bloch 和 Feodor Lynen 闡明 mevalonate 途徑（1964 年諾貝爾獎），到 Goldstein & Brown 解密 LDL receptor 和 SREBP 調控系統（1985 和 2012 年 Lasker 獎），膽固醇研究持續是代謝生化學的核心領域。
Mevalonate Pathway 的酵素學
HMG-CoA reductase（HMGCR）是膽固醇合成的限速酵素和 statin 類藥物的靶點。此酵素為 ER 膜蛋白，含 8 個跨膜區段和面向細胞質的催化結構域。催化反應為兩步還原：HMG-CoA → mevaldate → mevalonate，消耗 2 NADPH。
HMGCR 的調控是生化學中最精密的多層次調控範例之一：
轉錄調控：SREBP-2/SCAP/Insig 三元感測系統。SCAP 的 sterol-sensing domain（SSD）偵測 ER 膜膽固醇含量：膽固醇 > 5 mol% 時，SCAP 構象改變結合 Insig，COPII 無法招募，SREBP-2 被滯留在 ER。膽固醇不足時，SCAP-SREBP-2 進入 COPII 囊泡轉運到高基氏體，S1P（site-1 protease）切割 luminal loop，S2P（site-2 protease, metalloprotease）切割 TMD 內的肽鍵，釋放 bHLH-Zip N-端入核結合 SRE（sterol regulatory element）。
蛋白質降解：當膽固醇或中間物（如 lanosterol、24,25-dihydrolanosterol）堆積時，HMGCR 的 SSD 構象改變結合 Insig，招募 gp78（E3 ubiquitin ligase）進行泛素化，經 ERAD 途徑被蛋白酶體降解。此機制使 HMGCR 的半衰期從 >12 小時急劇縮短到 <1 小時。
磷酸化：AMPK 磷酸化 Ser872 直接抑制 HMGCR 催化活性。
Statin 類藥物（如 atorvastatin, rosuvastatin）是 HMG-CoA 的過渡態類似物，Ki 在 nM 級。抑制 HMGCR → 細胞膽固醇下降 → SREBP-2 活化 → LDLR 上調 → 血漿 LDL-C 下降 30-50%。paradoxically，statins 也上調 HMGCR 蛋白（因 SREBP-2 活化），但因持續被 statin 佔據而不影響效果。
脂蛋白代謝的分子機制
VLDL 在肝臟組裝需要 MTP（microsomal triglyceride transfer protein）將脂質載入 apoB-100。MTP 抑制劑（lomitapide）用於同合子型 FH。
LDL receptor 的 receptor-mediated endocytosis（Goldstein & Brown）：LDL 結合 LDLR 的 ligand-binding domain → clathrin-coated pit → endosome → 酸化環境中 LDLR 和 LDL 解離 → LDLR 回收至膜表面，LDL 送入 lysosome 水解 → cholesterol 和 fatty acids 釋放。PCSK9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）結合 LDLR 的 EGF-A domain，使其在 endosome 中無法正常回收而被送入 lysosome 降解。PCSK9 gain-of-function 突變（如 D374Y）導致 LDLR 加速降解和高膽固醇血症；loss-of-function 突變（如 C679X，在非裔美國人中 ~2%）則血漿 LDL-C 降低 ~40% 且心血管事件風險降低 ~88%（Cohen et al., 2006, NEJM）。
逆向膽固醇運輸（Reverse Cholesterol Transport, RCT）
周邊細胞的膽固醇經 ABCA1 轉運體流出至 lipid-poor apoA-I（forming nascent HDL）→ LCAT（lecithin-cholesterol acyltransferase）將膽固醇酯化推入 HDL 核心 → 成熟 HDL 經 SR-BI（scavenger receptor class B type I）將膽固醇酯選擇性遞送至肝臟，或經 CETP（cholesteryl ester transfer protein）將膽固醇酯轉移至 VLDL/LDL 間接回肝。CETP 抑制劑（anacetrapib）在 REVEAL 試驗中顯示 HDL-C 升高 130% 且 LDL-C 降低 17%，但因效益有限未上市。Tangier disease（ABCA1 突變）患者幾乎無 HDL，提供了 RCT 通路的人體驗證。
膽汁酸與排泄
膽固醇在肝臟由 CYP7A1（cholesterol 7α-hydroxylase，限速步驟）啟動轉化為膽汁酸（cholic acid, chenodeoxycholic acid）。膽汁酸經腸肝循環高效回收（~95%），FXR（farnesoid X receptor）作為膽汁酸感測器調節 CYP7A1 轉錄和膽汁酸轉運體表現。FXR agonist obeticholic acid 用於 PBC（primary biliary cholangitis），膽汁酸螯合劑（cholestyramine）透過阻斷腸肝循環、增加膽汁酸排泄來間接降低膽固醇。