五碳糖磷酸途徑（Pentose Phosphate Pathway, PPP）是細胞質中與糖解共享 G6P 入口的旁路代謝途徑，主要功能為產生 NADPH（還原性生合成的電子供體）和 ribose-5-phosphate（核苷酸合成前驅物）。
氧化階段的酵素學
G6PD（EC 1.1.1.49）催化 PPP 的 committed step：G6P + NADP⁺ → 6-phosphogluconolactone + NADPH。人類 G6PD 為同源二聚體（活性形式）或四聚體，每個單體需要結構性 NADP⁺ 分子維持穩定性。G6PD 活性主要受 NADP⁺/NADPH 比值調控——NADPH 是競爭性抑制劑，當細胞消耗 NADPH（如脂肪酸合成或 GSH 再生時），NADP⁺ 濃度上升，G6PD 活性增加。
6-磷酸葡萄糖酸脫氫酶（6PGD）催化氧化脫羧：6-phosphogluconate + NADP⁺ → ribulose-5-phosphate + CO₂ + NADPH。此步驟的 CO₂ 是 PPP 唯一的碳損失——每循環一次 G6P 釋放 C1 位的碳作為 CO₂。理論上，6 個 G6P 分子完整循環可將 1 個 G6P 完全氧化為 6 CO₂ + 12 NADPH。
非氧化階段的碳骨架重排
Transketolase（TK，需要 thiamine pyrophosphate/TPP 和 Mg²⁺）催化 C2 單位轉移；transaldolase（TA）催化 C3 單位轉移。整體反應：3 C5 → 2 C6 + 1 C3（即 3 ribulose-5-P → 2 fructose-6-P + 1 glyceraldehyde-3-P）。這些產物可回到糖解或糖質新生，提供代謝靈活性。
Wernicke-Korsakoff syndrome 中 thiamine 缺乏直接影響 TK 活性（以及 pyruvate dehydrogenase 和 α-ketoglutarate dehydrogenase），是診斷性酵素。紅血球 TK 活性測定（加入 TPP 前後的活性比較，即 TPP effect）是評估 thiamine 營養狀態的功能性指標。
NADPH 的代謝角色與定量
肝臟脂肪酸合成每延長 2C 需要 2 NADPH（由 FAS 的 ketoreductase 和 enoylreductase 使用），合成一分子 palmitate（C16）需要 14 NADPH。PPP 氧化階段提供的 NADPH 占肝臟總需求約 60%，其餘由 malic enzyme（malate → pyruvate + CO₂ + NADPH）和 cytosolic isocitrate dehydrogenase（IDH1）提供。
在免疫細胞中，NADPH oxidase（NOX2）複合體消耗 NADPH 產生 superoxide（O₂⁻）執行「呼吸爆發」殺菌。Chronic Granulomatous Disease（CGD）為 NOX2 複合體亞基突變導致吞噬細胞無法產生 ROS 殺菌。
G6PD 缺乏症的分子病理
G6PD 基因位於 Xq28，已知 >200 個突變型。WHO 依酵素活性和臨床嚴重度分五級。大多數致病突變影響二聚體界面穩定性或 NADP⁺ 結構位點結合，導致蛋白質加速降解。紅血球因無核無法合成新酵素，老化紅血球的 G6PD 活性最低，最先溶血（故周邊血液抹片可見「bite cells」和 Heinz bodies——變性 hemoglobin 沉澱）。
演化遺傳學上，G6PD 缺乏等位基因（A⁻、Mediterranean、Mahidol 等）在瘧疾帶獨立起源並達高頻率（balanced polymorphism）。機制可能為：(1) G6PD 缺乏紅血球中 ring-stage 瘧原蟲生長受限（因氧化壓力增加且 NADPH 不足支持寄生蟲的 anabolic 需求）；(2) 早期 phagocytic removal 的 ring-parasitized G6PD-deficient RBCs。
PPP 在癌症代謝中的角色
增殖細胞上調 PPP 以滿足核苷酸合成和抗氧化需求。P53 直接抑制 G6PD（透過阻止二聚體形成），因此 p53 loss-of-function 突變解除 PPP 抑制，同時供應 R5P 和 NADPH 支持腫瘤生長。TAp73（p53 家族成員）則透過活化 G6PD 促進 PPP，顯示 p53 家族成員對 PPP 有相反的調控。mTORC1 透過 SREBP 上調 G6PD 和 PPP 氧化階段酵素的轉錄。