鐵死亡（Ferroptosis）的概念由 Dixon et al.（2012, Cell）定義，標誌著細胞死亡研究從凋亡/壞死二分法走向多元化調控性死亡途徑的時代。其核心機制——鐵依賴性膜脂質過氧化——連結了自由基生物學、脂質代謝和鐵恆定三大領域。
膜磷脂中的 PUFA 側鏈（特別是 AA 和 AdA 含有的雙烯丙基 C-H）對自由基氧化高度敏感。脂質過氧化的鏈反應包括起始（LH → L·）、傳播（L· + O₂ → LOO· → LOOH + L·）和終止。鐵的角色在於 Fenton 化學和作為脂氧合酶的輔因子。
ACSL4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4）和 LPCAT3 構成脂質過氧化受質的「合成臂」——ACSL4 將游離 AA/AdA 活化為 AA/AdA-CoA，LPCAT3 將其酯化入磷脂酰乙醇胺（Kagan et al., 2017, Nature Chemical Biology）。ACSL4 敲除使細胞對鐵死亡產生強烈抗性，這解釋了為何不同組織/癌症類型的鐵死亡敏感性差異很大。15-LOX（ALOX15）與 PEBP1 的複合體可產生特異性的 PE-AA-OOH 和 PE-AdA-OOH——可能是鐵死亡的「死亡信號」（Wenzel et al., 2017, Cell）。
多層防禦系統
GPX4 是唯一能直接還原膜磷脂過氧化物（PLOOH）為對應醇（PLOH）的穀胱甘肽過氧化物酶（Ursini et al., 1982），使用硒半胱胺酸（Sec）催化殘基。GPX4 條件性敲除小鼠的腎臟急性壞死表型（Friedmann Angeli et al., 2014, Nature Cell Biology）首次在體內證實了 GPX4 的非冗餘性。
2019 年的重大發現揭示 GPX4 並非唯一的抗鐵死亡防禦：Bersuker et al. 和 Doll et al.（兩篇背靠背發表於 Nature, 2019）獨立發現 FSP1（ferroptosis suppressor protein 1/AIFM2）作為 CoQ10 的 NAD(P)H 依賴性還原酶，在膜上直接產生自由基捕獲型 CoQ10H2，構成 GPX4 平行的獨立防禦。此後，GCH1/BH4 軸（Kraft et al., 2020, Nature Cell Biology）和 DHODH/CoQ 軸（Mao et al., 2021, Nature）也被發現為線粒體內膜特異的抗鐵死亡防禦。
鐵死亡與癌症治療
治療抗性 persister cells（對標靶治療或化療有暫時性耐受的細胞群）處於高度間質態，PUFA 含量高且 GPX4 依賴性強，對鐵死亡誘導劑敏感（Hangauer et al., 2017, Nature；Viswanathan et al., 2017, Nature）。這提供了「先用傳統治療殺死增殖性細胞，再用鐵死亡誘導殺死 persister」的序貫策略。
p53 對 SLC7A11 的轉錄抑制（Jiang et al., 2015, Nature）將經典腫瘤抑制與鐵死亡連結，提出「誘導鐵死亡是 p53 抑制腫瘤的方式之一」的有力假說。然而，臨床可用的鐵死亡誘導劑仍缺乏——erastin 和 RSL3 的藥物動力學不佳，System Xc⁻ 抑制劑（如 imidazole ketone erastin, IKE）和 GPX4 降解劑正在臨床前優化。FDA 核准藥物 sorafenib 和 sulfasalazine 也被發現可誘導鐵死亡，但非其主要機制。
免疫腫瘤學的新角度
Wang et al.（2019, Nature）發現 CD8⁺ T 細胞分泌的 IFN-γ 下調腫瘤 SLC7A11 表達，增強腫瘤細胞鐵死亡——免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤效應可能部分經由鐵死亡實現。鐵死亡釋放的 DAMPs 和氧化磷脂也調控免疫微環境，但方向複雜：在某些情況下促進免疫原性死亡，在其他情況下氧化磷脂抑制樹突狀細胞功能。