JAK-STAT 途徑的「膜到核」直通訊號模式（Darnell et al., 1994, Science）是哺乳類細胞激素反應的基石。其簡約設計——四個 JAK、七個 STAT 組合出數十種細胞激素的特異性反應——提出了「訊號特異性如何從組合多樣性中湧現」的根本問題。
JAK 的假激酶域調控
JAK 含有 JH1（活性激酶域）和 JH2（假激酶域/pseudokinase domain）兩個激酶樣結構域。長期以來 JH2 被視為無催化活性的調控域，但 Saharinen 和 Silvennoinen（2002, Journal of Biological Chemistry）發現 JH2 對 JH1 有自抑制功能。JAK2 V617F 突變位於 JH2 的激活環附近，破壞 JH2 對 JH1 的抑制性接觸，導致 JAK2 組成性活化（Bandaranayake et al., 2012, Nature Structural & Molecular Biology）。
近年冷凍電顯解析了 JAK1-受體和 JAK2-受體的全長結構（Glassman et al., 2022, Cell），揭示配體誘導的受體二聚化改變 JAK FERM-SH2 結構域與受體盒 1/盒 2 基序的接觸幾何，觸發反式磷酸化。此結構資訊為設計選擇性 JAK 抑制劑提供了精確模板。
STAT 的組合邏輯與染色質動態
不同細胞激素活化不同 STAT 組合：IFN-γ 活化 STAT1 同源二聚體（結合 GAS 元件），IFN-α/β 活化 STAT1-STAT2 異源二聚體加上 IRF9 形成 ISGF3 複合體（結合 ISRE），IL-6 主要活化 STAT3。然而「一對一」對應模型過度簡化了——同一細胞激素在不同細胞類型中活化不同 STAT 組合，取決於 STAT 表達量、染色質可及性和共轉錄因子的可用性。
Vahedi et al.（2012, Cell）和 Pham et al.（2013, Blood）以 ChIP-seq 顯示 STAT 在基因組上的結合位點高度依賴細胞類型的增強子景觀（enhancer landscape），且 STAT 與譜系決定轉錄因子（如 T-bet、GATA3、FOXP3）協同重塑染色質，將細胞激素的暫態訊號轉化為穩定的表觀遺傳程式（Th1/Th2/Treg 分化）。
骨髓增殖性腫瘤的 JAK-STAT 典範
JAK2 V617F 是 BCR-ABL 陰性骨髓增殖性腫瘤（MPN）的關鍵驅動子：>95% PV、~60% ET 和 PMF（Baxter et al., 2005; James et al., 2005; Kralovics et al., 2005; Levine et al., 2005——四篇背靠背發表於 Lancet 和 NEJM）。CALR 突變（~25% ET 和 PMF）透過與 MPL（TPO 受體）結合構成性活化 JAK2，代表「非 JAK 突變但活化 JAK-STAT」的替代機制。
Ruxolitinib（JAK1/2 抑制劑, Verstovsek et al., 2012, NEJM, COMFORT-I 試驗）顯著縮小骨髓纖維化患者脾臟和改善症狀，但不消除突變克隆。新一代策略包括 JAK2 降解劑（PROTAC）、STAT5 SH2 抑制劑、以及與 BET 抑制劑或 BCL-xL 抑制劑的聯合方案。
JAK 抑制劑在免疫疾病的治療革命
Jakinibs 的開發重塑了自體免疫治療格局：tofacitinib（JAK1/3, O'Shea et al., 2013, Annual Review of Medicine）用於 RA 和潰瘍性結腸炎；baricitinib（JAK1/2）用於 RA、異位性皮膚炎和 COVID-19 住院患者（ACTT-2 和 COV-BARRIER）；upadacitinib（JAK1 選擇性）展現更佳選擇性。FDA 於 2021 年要求黑框警語（ORAL Surveillance 試驗中 tofacitinib 組心血管事件和惡性腫瘤風險略增），觸發了 jakinib 的風險-效益持續討論。TYK2 選擇性抑制劑 deucravacitinib（BMS-986165, Burke et al., 2019, Science Translational Medicine）透過結合 JH2 假激酶域（allosteric 機制）而非 JH1 的 ATP 位，達成高選擇性，已核准用於斑塊性乾癬。