TGF-β 超家族訊號是多細胞生物組織恆定的核心調控軸，其在癌症中的角色——從腫瘤抑制到腫瘤促進的「典範轉移」（paradigm switch）——是腫瘤微環境研究的基石（Massagué, 2008, Cell; David & Massagué, 2018, Nature Reviews Molecular Cell Biology）。
信號啟動的結構基礎
TGF-β 以潛伏型（latent form）分泌，與 LAP（latency-associated peptide）和 LTBP（latent TGF-β binding protein）結合。活化需要整合素（特別是 αvβ6 和 αvβ8）施加的機械力將 LAP 從成熟 TGF-β 上拉開（Shi et al., 2011, Nature）——這是機械力調控細胞信號的經典範例。
受體複合體的晶體結構顯示 TGF-β 作為二聚體同時結合兩個 TβRII 和兩個 TβRI，形成對稱的異源六聚體。TβRI 的 GS 域在未活化時被 FKBP12 穩定在不活化構型；TβRII 磷酸化 GS 域後，FKBP12 解離，TβRI 激酶域活化（Huse et al., 2001, Molecular Cell）。
SMAD 的核質穿梭與轉錄調控
R-SMAD 的 MH1 結構域直接結合 DNA（SMAD-binding element, SBE: GTCT/AGAC），但親和力低，需與組織特異性轉錄因子合作：如 FOXH1（中胚層誘導）、RUNX2（骨分化）、MYOD（肌肉分化）。SMAD 的轉錄輸出取決於其與共活化子（p300/CBP）或共抑制子（SKI/SNON）的比例，以及染色質的可及性——因此相同 TGF-β 訊號在不同細胞類型產生完全不同的基因表達程式（Mullen et al., 2011, Cell）。
癌症中的 TGF-β 典範轉移
腫瘤抑制功能的分子基礎包括：(1) 直接轉錄活化 CDKN2B（p15）和 CDKN1A（p21）的啟動子，引起 G1 期阻滯；(2) 抑制 c-MYC 轉錄；(3) 在肝細胞中誘導促凋亡 BIM 和 DAPK 表達。胰臟癌中 SMAD4/DPC4 的雙對偶基因失活（~55%）、大腸癌 MSI-H 亞型中 TGFBR2 的微衛星移碼突變（~80%）代表了腫瘤細胞切斷 TGF-β 的「細胞自主」抑制功能。
然而，腫瘤微環境中 TGF-β 的「非細胞自主」功能仍保留甚至增強：(1) 誘導 EMT（透過 SNAI1/2、ZEB1/2、TWIST1 的轉錄活化，Nieto et al., 2016, Cell）；(2) 促進 cancer-associated fibroblasts (CAFs) 的活化和 ECM 重塑；(3) 抑制抗腫瘤免疫——TGF-β 抑制 CD8+ T 細胞的效應功能（透過 SMAD2 抑制 T-bet 和促進 exhaustion markers），促進 Treg 分化（透過 FOXP3 誘導），並極化巨噬細胞為 M2 表型（Batlle & Massagué, 2019, Immunity）。
治療前沿
TGF-β 通路的治療開發因其雙面性而極具挑戰：
- 小分子 TβRI 抑制劑：galunisertib（LY2157299）在 II 期試驗中與免疫檢查點抑制劑聯用（Mariathasan et al., 2018, Nature 揭示 TGF-β 在 anti-PD-L1 無反應腫瘤的基質中上調）
- 雙功能融合蛋白：bintrafusp alfa（M7824）結合 anti-PD-L1 和 TGF-β trap，在部分實體瘤中有早期信號但 III 期未達主要終點
- GARP-TGF-β1 抗體（如 ABBV-151）阻斷 Treg 表面活化態 TGF-β 的釋放
- 選擇性 TGF-β1 抗體（SRK-181）只阻斷 TGF-β1 亞型以減少心臟瓣膜毒性（Greco et al., 2020, Nature Communications 的 isoform-selective 策略）