基因組組織（Genome Organization）涵蓋從一級 DNA 序列到三維核內空間配置的多層級架構，是理解基因調控、複製時序、突變機率和疾病致因的基礎框架。
染色質的階層式壓縮與動態性
核小體是染色質的基本重複單元。Roger Kornberg（1974）提出此模型，Luger et al.（1997）解出 2.8 Å 晶體結構。組蛋白八聚體的 N 端尾巴延伸出核心之外，是翻譯後修飾（PTM）的主要靶點——乙醯化（H3K27ac，活化標記）、甲基化（H3K4me3 活化 / H3K9me3 和 H3K27me3 沉默）、磷酸化、泛素化等，構成所謂的「組蛋白密碼」（histone code, Strahl & Allis, 2000），由 writer/reader/eraser 酶系統解讀和維護。
關於 30 nm 纖維的存在性，Ou et al.（2017）以 ChromEMT 結合多色 PAINT 超解析成像，在完整細胞核內僅觀察到 5-24 nm 直徑的不規則鏈，挑戰了教科書的螺線管（solenoid）和之字形（zigzag）模型。目前共識傾向於：有絲分裂染色體的壓縮是通過凝縮蛋白 I/II（condensin I/II）介導的 loop extrusion 實現，而非簡單的纖維層級摺疊。
三維基因組學（3D Genomics）
Hi-C 技術（Lieberman-Aiden et al., 2009）揭示基因組在 Mb 尺度上分為 A（活化，富含基因，早期複製）和 B（沉默，晚期複製）兩類染色質區隔（compartments）。在亞 Mb 尺度，拓撲關聯域（TAD, Dixon et al., 2012）界定了增強子-啟動子的搜索空間。TAD 邊界富含 CTCF 結合位點（收斂方向的 CTCF 對）和 cohesin，由 loop extrusion 模型解釋：cohesin 作為分子馬達在染色質上滑行擠出環，遇到反向 CTCF 則停止。
Lupiáñez et al.（2015）的經典研究顯示小鼠 WNT6/IHH/EPHA4 位點的 TAD 邊界倒位或刪除可導致增強子劫持（enhancer hijacking），造成肢體畸形。癌症中頻繁觀察到 TAD 邊界的結構變異導致致癌基因的異常活化（如 IDH 突變膠質瘤中的 PDGFRA 增強子劫持）。
在更大尺度上，染色體佔據各自的染色體領域（chromosome territory, Cremer & Cremer），基因貧乏的染色體傾向位於核膜附近（與 lamin B 交互作用），基因豐富的染色體位於核內部。核膜結合域（LAD, lamina-associated domains）通常是轉錄沉默的區域。
基因組暗物質與功能性爭議
ENCODE 計畫（2012）宣稱 ~80% 基因組具生化活性引發激烈辯論。Graur et al.（2013）從演化角度指出，若 80% 基因組具功能性，以人類突變率估算，維持選擇所需的生育率將不可行（遺傳負荷悖論）。目前估計具功能性的基因組比例為 8-15%（基於跨物種保守性分析），但這可能低估了物種特異性功能元件（如靈長類特有的 HERVH 調控元件在胚胎幹細胞中的角色）。
轉位子佔人類基因組 ~45%：Alu（SINE, ~11%）、L1（LINE, ~17%）、DNA 轉位子（~3%）、內源性反轉錄病毒（ERV, ~8%）。多數已喪失轉位能力，但仍有 ~100 個活躍的 L1 拷貝可在體細胞中跳躍（特別是在神經前驅細胞和某些癌症中），造成體細胞嵌合。部分轉位子已被「馴化」為調控元件——MER41 元件提供了 STAT1 結合位點，參與先天免疫基因的干擾素應答。
複製時序與突變景觀
基因組的複製不是同時進行的。早期複製區域（A compartment）突變率較低，晚期複製區域（B compartment）突變率較高，這與 DNA 修復效率、核苷酸池濃度和染色質可及性相關。Stamatoyannopoulos et al.（2009）發現複製時序可解釋癌症體細胞突變密度 ~40% 的變異。
臨床轉譯
大規模結構變異（SV）佔基因組變異的鹼基總量遠超 SNV。光學圖譜（Bionano）和長讀長定序（PacBio HiFi、ONT）技術正在系統性揭示先前被短讀長定序遺漏的 SV，包括複雜重排（chromothripsis, chromoplexy）和著絲粒/端粒區域的序列組裝（T2T 聯盟，Nurk et al., 2022 完成首個真正完整的人類基因組裝配 T2T-CHM13）。