藥物遺傳學（Pharmacogenomics, PGx）整合藥理學和基因組學，從分子層面解析藥物反應個體差異的遺傳基礎，並將其轉譯為臨床可操作的處方決策。隨著大規模生物銀行（UK Biobank、All of Us）和電子病歷連結基因組數據的可用性，PGx 正從單基因-單藥模式擴展至全基因組和系統藥理學的框架。
CYP450 系統的分子遺傳學
CYP2D6 是 PGx 中最複雜的基因之一：位於 22q13.2 的高度重複區域，等位基因命名由 PharmVar 資料庫維護（>150 種等位基因）。結構變異（基因缺失 *5、CYP2D7/2D6 混合基因、*36、全基因重複 *1xN/*2xN）使基因分型困難——短讀長 NGS 難以解析，長讀長定序和 Stargazer/Cyrius 等專用工具可改善。活性分數（Activity Score, AS）系統將等位基因對應量化活性（*1=1, *2=1, *10=0.25, *4=0, *5=0），雙等位基因 AS 加總後對應代謝表型（AS=0 → PM；0<AS<1.25 → IM；1.25≤AS≤2.25 → NM；AS>2.25 → UM）。
CYP2C19 的 *2（c.681G>A, splicing defect）和 *3（premature stop）是最常見的功能喪失等位基因，*17 是功能增強等位基因。TRITON-TIMI 38 和 PLATO 試驗的 PGx 亞組分析支持 CYP2C19 LoF 與 clopidogrel 反應不良的關聯，但替代藥物（prasugrel、ticagrelor）不受 CYP2C19 影響。
HLA 藥物過敏的免疫機制
「pharmacological interaction with immune receptors」（p-i）假說和「altered peptide repertoire」模型解釋 HLA 介導的藥物過敏：藥物直接結合 HLA 分子的肽結合溝（如 abacavir 與 HLA-B*57:01 的共結晶結構，Illing et al., 2012）或改變呈遞的自身肽庫，導致 T 細胞異常活化。這解釋了 HLA-藥物關聯的高度專一性和族群差異。
CPIC 指南的證據框架
CPIC 採用標準化的等級評估：Level A（處方改變被推薦）→ Level B（處方改變可考慮）→ Level C/D（僅資訊性）。截至 2024 年已發布 >25 份指南，覆蓋 >30 種藥物。DPWG 的指南與 CPIC 大致一致但在具體建議上偶有差異。PharmGKB 作為知識庫整合了全球的 PGx 證據。
實施科學與經濟效益
RIGHT（Mayo）、PREDICT（Vanderbilt）和 PREPARE（歐洲）試驗評估先發制人式 PGx 檢測的臨床效果。PREPARE 試驗（Swen et al., 2023, Lancet）為最大規模的多中心 RCT，證實 12 基因面板的先發制人式檢測可減少 30% 的藥物不良反應。經濟評估顯示 PGx 檢測在特定情境（如 HLA-B*57:01 before abacavir）具成本效益，但全面先發制人式檢測的成本效益取決於測試成本、可操作處方的比例和醫療系統的基礎設施。
前沿方向
PGx-GWAS 發現藥物反應的多基因成分（如 warfarin 劑量的 GWAS 鑑定了 CYP4F2 和 GGCX 等額外位點）。藥物反應的 PRS 正在開發中但尚未成熟。體細胞 PGx（腫瘤的藥物反應，如 DPYD 和 5-FU 毒性中的生殖系 + 體細胞交互作用）、群體藥動學/藥效學（PopPK/PD）模型整合 PGx 變異，以及機器學習方法預測藥物-基因交互作用，是活躍的研究方向。
族群差異與全球實施挑戰
藥物遺傳學變異的等位基因頻率存在顯著的族群差異：CYP2C192 在東亞人群中頻率約 30%（歐洲 ~15%），CYP2D610 在東亞人群中 >40%，而 CYP2D617 主要存在於非洲血統人群。HLA-B15:02 在東南亞和南中國頻率 6-8%，歐洲幾乎為零。這些差異要求 PGx 指南根據族群背景提供差異化建議。台灣自 2010 年起強制要求新使用 carbamazepine 的患者先做 HLA-B*15:02 檢測，是全球最早將 PGx 納入常規臨床實踐的地區之一，已顯著降低 SJS/TEN 的發生率。