微生物毒力因子的研究已從分子Koch 假說（Molecular Koch's Postulates, Falkow 1988）進入系統性致病基因體學和宿主-病原體交互作用的時代。
分子 Koch 假說和現代修正
Falkow 的分子 Koch 假說：(1) 毒力因子基因應存在於致病菌但不存在於非致病菌；(2) 基因失活應降低毒力；(3) 基因恢復應恢復毒力。
現代修正（Casadevall & Pirofski 的 Damage-Response Framework, 1999）：致病性不單由微生物或宿主決定，而是微生物-宿主交互作用的結果。同一微生物在不同宿主免疫狀態下可從共生轉為致病（如 Candida albicans）。
黏附的結構生物學
FimH（Type I fimbriae tip adhesin）的 catch-bond 機制：在低剪切力下 FimH 處於 low-affinity 態（twisted domain orientation），流體剪切力增加時延伸 pilin domain → untwist → lectin domain 轉為 high-affinity 態（更緊結合甘露糖）。這解釋了 UPEC 在尿流沖刷下反而黏附更緊的反直覺現象（Thomas et al., 2002）。
T3SS 的結構與效應蛋白
T3SS 的完整結構已由 cryo-ET 解析（Hu et al., 2015）：基底體（basal body）橫跨 IM/PG/OM，針狀結構（needle）長 ~50 nm，尖端蛋白（tip protein）接觸宿主細胞膜形成轉位孔（translocon pore）。
Salmonella 的兩套 T3SS：
- SPI-1 T3SS：侵入上皮細胞。效應蛋白 SopE（GEF，活化 Rac1/Cdc42 → actin ruffling → macropinocytosis）和 SipA（穩定 actin filaments）。
- SPI-2 T3SS：在 SCV（Salmonella-containing vacuole）內表達。效應蛋白 SseF/SseG 修改內膜運輸維持 SCV 生存微環境。
效應蛋白常模擬或劫持宿主信號通路：Yersinia YopH 是 PTP（蛋白質酪氨酸磷酸酶），去磷酸化 focal adhesion 蛋白阻止吞噬；YopJ 是 acetyltransferase 抑制 MAPK 和 NF-κB 通路誘導巨噬細胞凋亡。
鐵獲取的分子軍備競賽
Enterobactin（catecholate siderophore，E. coli）的超高 Fe³⁺ 親和力（Ka ~10⁵² M⁻¹）是已知最強的鐵螯合劑。但宿主演化出 lipocalin-2（NGAL/siderocalin），可結合 enterobactin 中和其功能。作為反制，致病性 E. coli（ExPEC）演化出 salmochelin——glycosylated enterobactin（iroBCDEN 基因簇），糖基化修飾使 lipocalin-2 無法辨識。
更先進的鐵獲取：Staphylococcus aureus 的 Isd（Iron-regulated Surface Determinant）系統透過 IsdB 結合血紅蛋白 → IsdH 提取 heme → IsdA/IsdC 傳遞穿過細胞壁 → IsdDEF ABC transporter 輸入 → IsdG/IsdI heme oxygenase 釋放 Fe²⁺。整條通路從宿主血紅蛋白到胞內游離鐵的完整分子接力。