端粒生物學橫跨基因組穩定性、老化與癌症三大領域。Blackburn & Gall（1978）在四膜蟲（Tetrahymena）中首次鑑定端粒序列 TTGGGG repeats。Greider & Blackburn（1985, Cell）發現端粒酶活性。Szostak 的酵母人工染色體實驗證明端粒序列對染色體穩定的必要性。
端粒結構的分子細節
哺乳動物端粒的 T-loop 由 Griffith et al.（1999, Cell）以電子顯微鏡首次觀察到。Shelterin 複合體各組分的功能：TRF1 負調控端粒長度並招募 tankyrase；TRF2 抑制 ATM 活化和 NHEJ（de Lange, 2005, Genes Dev）；POT1 結合 G-overhang 抑制 ATR 信號和端粒酶招募；TIN2 橋接 TRF1/TRF2 與 TPP1-POT1。TRF2 的缺失導致 ATM-p53 依賴的快速老化或端對端融合（染色體橋-斷裂-融合循環）。
端粒酶的結構與催化機制
人類 TERT 含有 RNA-binding domain（TRBD）、reverse transcriptase domain 和 C-terminal extension（CTE）。TERC 提供 11 nt 模板序列（3'-CAAUCCCAAUC-5'），端粒酶以 repeat addition processivity 重複合成 TTAGGG。cryo-EM 解析的人類端粒酶 holoenzyme 結構（Nguyen et al., 2018, Nature）揭示其與 H/ACA snoRNP 的結合模式和二聚體構型。
TERT 啟動子突變（C228T 和 C250T）是人類癌症中最常見的非編碼區突變之一（Huang et al., 2013, Science），在黑色素瘤、膀胱癌和膠質母細胞瘤中高頻出現，產生新的 ETS/GABP 轉錄因子結合位點而重新活化 TERT 表現。
ALT 機制
ALT 依賴 break-induced replication（BIR）和同源重組。ALT 細胞的標誌包括 ALT-associated PML bodies（APBs）、C-circles（部分單股的端粒環狀 DNA）和端粒長度的高度異質性。ATRX/DAXX 突變（常見於 ALT 腫瘤）導致染色質重塑異常，促進重組介導的端粒延伸。
端粒與衰老的因果關係
Jaskelioff et al.（2011, Nature）在 Tert 條件性敲除小鼠中證明重新活化端粒酶可逆轉組織退化。然而端粒長度與壽命的關係並非線性——許多長壽物種（如裸鼹鼠）的端粒酶活性很高但癌症發生率極低，暗示存在額外的抗腫瘤機制。單細胞端粒長度測量（如 Telomere-FISH combined with scRNA-seq）正揭示組織內端粒異質性與細胞命運的關聯。