CAR-T 療法的成功開啟了工程化細胞治療的時代，但從血液腫瘤到實體腫瘤和自體免疫疾病的擴展需要根本性的技術突破。
T 細胞耗竭（Exhaustion）與 CAR 設計
長期暴露於抗原的 CAR-T 會進入 exhaustion 狀態（PD-1⁺/TIM-3⁺/LAG-3⁺/TOX⁺），喪失效應功能。解決策略：
- Tonic signaling 的最小化：CAR 的 scFv 在 clustering 時產生的抗原非依賴性訊號（tonic signaling）加速耗竭。解決：控制 CAR 表達水平、使用 VHH（nanobody）替代 scFv。
- c-Jun 過表達：Lynn et al.（2019, Nature）證明 c-Jun OE 可 rescue exhaustion phenotype。
- CRISPR 增強：敲除 TOX（exhaustion master regulator）、PD-1、或 NR4A TFs 提升持久性。
自體免疫疾病：CAR-T 的新戰場
Mackensen et al.（2022, Nat Med）以 anti-CD19 CAR-T 治療 5 例嚴重的全身性紅斑狼瘡（SLE）——所有患者達到深度緩解且停藥。機制：深度清除 B 細胞（包含組織中的 autoreactive B cells）→ B 細胞重建後不再產生自體抗體。此後快速擴展至硬皮症、肌炎、膜性腎病等。
CD19 以外的靶點
- BCMA（B cell maturation antigen）：多發性骨髓瘤。Carvykti 的 ORR 98%（Berdeja et al., 2021, Lancet）。
- CD22：CD19 escape 後的替代靶點。Bi-specific CD19/CD22 CAR 減少抗原逃脫。
- GPRC5D, FcRH5：新一代 MM 靶點。
- GD2（neuroblastoma）、HER2, Mesothelin, Claudin 18.2（實體腫瘤靶點，Phase I/II）。
二次惡性腫瘤風險
FDA 2023-2024 年調查：CAR-T 治療後出現 T 細胞淋巴瘤的罕見報告（~20 cases out of >35,000 patients treated）。機制可能涉及 retroviral/lentiviral insertion near oncogene 或 pre-existing clonal T-cell abnormality。目前結論：benefit >> risk for approved indications，但需長期監測。
下一代平台
- CAR-NK：iPSC-derived CAR-NK 可 off-the-shelf，GvHD 風險極低。FT596（Fate Therapeutics）靶向 CD19。
- In vivo CAR-T：Rurik et al.（2022, Science）以 CD5-targeted LNP 在小鼠體內直接將 T 細胞轉為 CAR-T（靶向 activated cardiac fibroblasts for heart failure）——完全跳過 ex vivo 製造。
- Synthetic biology：logic-gated circuits（SynNotch, SUPRA CAR）、kill switches（iCasp9）、drugable ON/OFF switches 提升安全性和精準度。
文獻：June CH et al. (2018) Science 359:1361-5 / Mackensen A et al. (2022) Nat Med 28:2124-32 / Rurik JG et al. (2022) Science 375:91-6 / Lynn RC et al. (2019) Nature 576:293-300