自噬的分子遺傳學由 Ohsumi 在釀酒酵母中以飢餓誘導的液泡自噬為模型，篩選出 ATG（autophagy-related）基因群（2016 年諾貝爾獎）。從酵母到人類高度保守的 ATG 核心機制現已擴展至選擇性自噬、免疫防禦和代謝調控的廣泛領域。
mTORC1/AMPK 的營養感測開關
mTORC1 在營養充足時磷酸化 ULK1 的 Ser757（人類）阻止其與 AMPK 交互作用，並磷酸化 ATG13 和 TFEB（sequestered in cytoplasm）。飢餓 → AMPK 直接磷酸化 ULK1 Ser317/777 活化之 + 磷酸化 Raptor 抑制 mTORC1。TFEB/TFE3 去磷酸化後入核啟動自噬和溶體基因的轉錄程式——形成正反饋。
自噬體膜來源的爭議
隔離膜的脂質來源至今未完全解決。ER 的 omegasome（DFCP1 標記的 PI3P 富集 ER 子域）是主要候選者（Axe et al., 2008），但 ER-粒線體接觸位點（MAMs）、ER 出口位點（ERES/COPII）、回收內體和高爾基體都被報導有貢獻。ATG9 含脂質轉運活性（scramblase），在脂質從供體膜到隔離膜的運輸中扮演核心角色——cryo-EM 揭示 ATG9 三聚體形成脂質通道。
兩套類泛素化結合系統
（1）ATG12 系統：ATG12 經 ATG7（E1-like）和 ATG10（E2-like）共價結合 ATG5 → ATG12-ATG5-ATG16L1 複合體作為 E3-like 催化 LC3 的脂化。（2）LC3/GABARAP 系統：ATG4 蛋白酶切割 pro-LC3 暴露 C 端 Gly → ATG7（E1）→ ATG3（E2）→ ATG12-ATG5-ATG16L1（E3）催化 LC3 與 PE 的共價結合（脂化）。LC3-II（脂化形式）是自噬體的經典標記物。
選擇性自噬受體的 LIR 模體
選擇性自噬受體（p62/SQSTM1、NBR1、NDP52、OPTN、TAX1BP1）含 LIR/AIM 模體（W/Y-x-x-L/I/V）結合 LC3/GABARAP 的疏水口袋和 UBA/UBZ 結構域結合泛素化貨物。不同受體的鏈拓撲偏好不同：OPTN 偏好 M1 和 K63 鏈（xenophagy），p62 較廣譜。PINK1-Parkin mitophagy 中，PINK1 在去極化粒線體外膜穩定 → 磷酸化 ubiquitin S65 和 Parkin UBL S65 → Parkin E3 活性釋放（RING0 的自抑制解除）→ 外膜蛋白（Mfn1/2、VDAC）泛素化 → 受體招募。
自噬在癌症中的悖論
腫瘤起始期：自噬清除受損粒線體和 ROS、降解 p62（p62 聚集可活化 NRF2 和 NF-κB 促增殖）——Beclin 1^+/- 小鼠自發腫瘤率增加。腫瘤維持期：Kras 驅動的胰臟癌高度依賴自噬在缺氧和營養貧瘠環境中存活——ATG5 缺失反而抑制這些腫瘤生長。這個情境依賴性使自噬調控藥物的臨床策略複雜化：hydroxychloroquine 的泛抑制缺乏選擇性，更精準的靶點（ULK1 抑制劑、VPS34 抑制劑、ATG4 抑制劑）正在開發。